Om Borrelia og spirokæternes alternative former:

Det sygdomsbillede der måske kendes bedst under navnet Lyme disease eller Lyme borreliose skyldes infektion med bakterier af familien Borrelia burgdorferi sensu lato – der omfatter flere arter (species) og mange stammer (strains).

Manifestationer af sygdommen har som det vil fremgå nedenfor været kendt og beskrevet i litteraturen igennem over 100 år og i næsten lige så mange år har man bemærket ligheden med syphilis og har følgelig mistænkt en spirokæte-infektion som mulig årsag til sygdommens manifestationer, uden dog at kunne finde bakterien, selv om man har ledt ihærdigt efter den, med få undtagelser – som desværre ikke blev troet !

Borrelia burgdorferi blev først fundet i flåter i USA (Ixodes dammini = Ixodes scapularis) og blev navngivet efter finderen Willy Burgdorfer i 1982 og antistof mod denne bakterie blev påvist i patienter med sygdommen med indirekte immunfluorescens test, både i dyr og mennesker.

Borrelia burgdorferi DNA er siden blevet påvist med PCR-teknik i hengemte museums eksemplarer af flåter henh. muse-hud fra 1880-90’erne fra begge sider af Atlanten og de sygdomsmanifestationer – der er altså tale om en gammel infektionssygdom, hvis årsag først er fundet meget sent i historien.

Dens historie er velegnet til at mane til omtanke hos de unge læger som tror at man i dag ved alt hvad der er værd at vide om alting.

Når man så længe har kunnet fornægte vigtige observationer og har kunnet lede i så mange årtier efter det man faktisk var inde på det måtte være uden at kunne finde det man søgte efter – gad vide hvor meget andet vi så også kan have overset af vigtige ting ?!

Der er utallige syndrom-sygdomme uden nogen kendt årsag og dermed uden nogen kendt behandling – mon ikke vi burde lede efter mulige årsager iblandt ”nye” mikrober som vi har overset hidtil / ikke har ledt efter med tilstrækkeligt gode undersøgelser, ligesom det var tilfældet med Borreliosen hvor man ledte efter en bakterien i en form som den kun sjældent findes i under ugunstige livsforhold ?

Borrelia bakterierne – der er som det fremgår ovenfor mange undertyper - tilhører en særlig gruppe slangeformede bakterier, kaldet spirokæter.

Andre bakterier i denne familie er Treponema pallidum der fremkalder syfilis og Leptospira der fremkalder rottebidsfeber. De andre spirokæter skal ikke omtales detaljeret her, men det er vigtigt at vide at alle spirokæte infektionerne kendetegnes ved et karakteristisk skubvist og langtrukkent forløb, dvs. alle spirokæte sygdommene veksler mellem forholdsvis rolige (latente / hvilende) faser og faser med større sygdoms-aktivitet og vanligvis beskrives sygdommene i 3 karakteristiske stadier, der har mange lighedspunkter:

1. tidlig lokaliseret infektion, hvor bakterierne endnu kun findes lokalt svarende til indgangsporten hvorfra den spreder sig overfladisk (tidshorisont få uger)

2. tidlig spredning, hvor bakterien går i blodbanen og vandrer ud i mange forskellige væv (tidshorisont få uger til cirka 4 måneder)

3. sen (late) / kronisk fase (>4 mdr. til livslangt), hvor bakterien har nået at brede sig til diverse – for immunsystemet svært tilgængelige områder - som f.eks. senevæv, indre øje m.v. – dvs. områder med dårlig blodforsyning, og dermed ringe transport-forhold for såvel antibiotika, som antistoffer og immunceller, hvorfor bakterierne bliver uhyre svære for ikke at sige umulige at komme fuldstændigt til livs i dette sene stadie.

På sådanne ’immunologisk priviligerede steder’ kan bakterierne overleve antibiotika kure og opformere sig og måske føre til nye tilbagefald pga. fornyet spredning og det kan især ske, når værtens immunsystem er svækket af en eller anden grund og ikke er i stand til at slå ’udbryderne’ ned med det samme. Er immunsystemet derimod meget velfungerende kan syphilis eller borreliose patienten have måneder til år imellem deres tilbagefald eller måske helt undgå tilbagefald, dvs. sygdommen kan have et uerkendt, mildt / latent forløb, men er man først smittet så består risikoen for tilbagefald ved enhver senere immunsvækkelse, hvis der er hengemte overlevende hvileformer af bakterierne, der kan få lejlighed til at blusse op igen.
Den immunsvækkede vil som regel opleve mere eller mindre sygdoms-aktivitet, i et forløb og med en symptomatologi, der er så karakteristisk, at diagnosen faktisk kan stilles med meget stor sikkerhed på det karakteristiske forløb og symptomatologi jf. erfaringer fra litteraturen og mine patienters dagbøger – men det er naturligvis en ekstra diagnostisk hjælp når det også kan lykkes påvise mikroberne i væv / væsker fra patienterne !

Det er vigtigt at vide at alle spirokætoserne er multi-system-infektioner, der kan angribe alle slags væv og at de aktuelle sygdoms manifestationer naturligvis afhænger af hvilke væv der aktuelt er aktivitet i, og at det kan veksle meget over tid og sted. Et bestemt symptom er måske kun er tilstede i forholdsvis kort tid ad gangen (on/off fænomen) dvs. uger til nogle måneder, og senere er aktiviteten måske i helt andre organer. Borreliose kan med rette, ligesom syfilis, kaldes den store mimiker – det er derfor sygdom(me), som slet ikke eller kun meget vanskeligt kan håndteres på en for patienten hensigtsmæssig måde i nutidens højt specialiserede sygehus system, hvor hver specialist pga. den uoverskuelige videnskabelige informationsmængde nødsages til at begrænse sit interesseområde og ofte kun koncentrerer sig om at kigge på en mindre delmængde af sygehistorien og alle symptomerne og hvor der ofte er lange ventetider på tilsyn, så den aktuelle forværring der førte til henvisning, måske når at gå i latent fase igen, inden patientens tid hos speciallægen oprinder, så der ikke rigtigt er noget objektivt er at finde, så patienten let ender med at blive betragtet som en hypokonder, der ikke fejler noget og bare spilder lægens kostbare tid – men ikke desto mindre fortsætter spirokæte sygdommen sit kroniske skubvise forløb og over år til årtier tilkommer der flere og flere følgeskader og kroniske symptomer på meget karakteristisk vis og med næsten identisk beskrevne forløb. Når en speciallæge ser at ’kun’ en procentdel af den samlede symptomatologi hører under det han regner for sit speciale men det meste gør ikke, sendes patienten videre til den næste speciallæge – indtil alle har givet op. Det er lægesystemets indretning, der gør patienterne til ’’doktors shoppers’, ikke patienternes eget ønske eller behov for at blive set af mange læger, patienterne ønsker sig én læge, der kan klare det de fejler, så de ikke behøver at gentage ”en underlig historie” igen og igen. Patienten har brug for forståelse og accept, ikke fordømmelse ! – og har i stedet for de mange korte specialist-kontakter har de brug for én fast kontakt læge, der interesserer sig for denne specielle sygdom, som kender patientens historie indgående og alle sygdommens faser og kan ’lidt af det hele’ og som kan følge patienten over meget lang tid – så sygdoms-mønsteret kan genkendes og manifestationerne kan blive observeret og behandlet hensigtsmæssigt, når der er tegn på fornyet aktivitet, så sygeperioder afkortes og udvikling af gradvis større invaliditet måske kan undgås.

Forklaringen på det skubvise tilbagefalds (relapsing) forløb kan findes i bakteriernes specielle livscyklus, som udviser mange ligheds-punkter på tværs af spirokætefamilien, derfor medtages lejlighedsvist i nedennævnte også referencer til andre spirokæter end borrelia, idet den viden vi har om disse har vist sig også at passe på borrelia. Fra relapsing fever borreliose kendes at spirokæter kun finder i blodet under anfald, i den febrile fase – symptomerne skyldes formentlig immunsystemets særligt kraftige reaktion på den FRIE spirokæte form.

Forbehold for fejl og mangler i listen: Der findes desværre ikke elektroniske søgesystemer for artikler publiceret fra før 50 år siden (Medline begyndte i 1966) så det er meget muligt at nedennævnte referencer hverken er de første eller de mest fyldestgørende – men det er hvad det har været mig muligt at grave frem af oplysninger hovedsagelig via reference-lister i ældre artikler. Bibliotekarerne på Odense Universitetshospitals bibliotek og Syddansk Universitet i Odense har simpelthen været enestående til at fremskaffe selv meget gamle artikler, indimellem tilmed som udlån af originale og af forfatteren underskrevne disputats manuskripter og bøger, men oftest i form af fotokopier af publicerede artikler og uden deres store hjælp havde det slet ikke været muligt for mig at lave denne oversigt og det er meget få artikler, det ikke har været muligt for biblioteket at skaffe til veje, i det væsentlige de, hvor kildeangivelsen ikke har været tilstrækkelig nøjagtig i referencelisterne – så MANGE TAK til bibliotekarerne J

Vedrørende mere udførlige citater fra referencer / historiske artikler om borreliosens manifestationer m.v. henvises til den litteratur-oversigt (PowerPoint) på engelsk/tysk som jeg lavede til foredraget i Hull, UK, 2001 - nedenfor listes blot nogle af de vigtigste milepæle, sådan som jeg ser på det:

1902 Herxheimer og Hartmann beskriver de forskellige faser og symptomer samt mikroskopiske forandringer ved Acrodermatis Chronica Atrophicans (ACA), den kroniske borreliose hudforandring, men de oplyser intet om evt. forudgående flåtbid eller evt. forudgående erythema migrans.

1909 (publ. 1910) beskriver Arvid Afzelius et udslet efter flåtbid, som han benævner erythema migrans.

1907 ff Fantham beskriver over en længere årrække i flere publicerede arbejder dannelsen af ’granules’ udfra spirokæter, samt intrakorpusculært lejrede spirokæter og tegner spirokæterne af via camera lucida og det fremgår at granuleringen forudgås af tværstribning af spirokæterne.

1911 Balfour beskriver omdannelsen af spirokæter til cyster / granules under påvirkning af arsenik; dette forsøg burde gentages så fænomenet kan optages på video.

1912 (1913) Hindle (og flere andre) beskriver også dannelse af granules ud fra spirokæter. Hindle tegner et forslag til en kompleks livscyklus for Borrelia, hvori der indgår en fase med intra-cellulær lejring og degranulering af spirokæterne inde i en kerneholdig cellulær struktur og at disse granula forlader cellen og vokser ud til nye spirokæter.
Disse næsten 100 år gamle tegninger svarede fuldstændig til hvad jeg i dag kan se i mikroskopet i blodet fra kronisk syge patienter med en klassisk borreliose historie, i form af tilsvarende sommetider bevægelige ’granulerede cellulære strukturer’ / cyster i ufarvet våd blod-dråbe og som jeg kan fotografere og endda videofilme at granules af og til bevæger sig – tilsvarende og resten af ’livscyklus’ er siden filmet af flere, f.eks. Andy Wright i 2004 med langt bedre udstyr end mit. Lignende strukturer reagerer med TILSAT antistof mod Borrelia burgdorferi i den direkte immunfluorescenstest, som udføres af Bowen RTI!

1914 Nicolle & Blanc beskriver transmission af relapsing fever borreliose via lus også i intervallet imellem tilbagefaldene på et tidspunkt hvor der ikke er synlige spirokæter i lusene og konkluderer at smitstoffet derfor må findes i en anden ’usynlig’ form. Ved undersøgelse af lusene er der ide første 4 dage efter blodmåltidet ingen synlige spirokæter tilstede, derefter kommer der enkelte spirokæter frem og mellem 7-9 dage efter blodmåltidet er der mange, levende, mobile spirokæter, derefter aftagende antal spirokæter igen.

1914-15 Sergent & Foley finder ved tilsvarende undersøgelser som Nicolle & Blanc, af lus fra relapsing fever patienter, at smitstoffet må være tilstede i blodet under den apyretiske (feberfrie) fase, i (6-) 8-10 (-16) dage, men i en meget lille, ikke-spirokæte form, som er lige så infektiøs som spirokæte formen.

1918 Leishman skriver om en anden type relapsing fever borreliose, der spredes via flåten Ornithodorus moubata: ”jeg er nu tilbøjelig til at tro at sideknoppen (lateral bud) spiller en vigtig rolle i organismens liv, idet jeg tror den er ophav til granule klumpen, som siden udvikler sig til en anden spirokæte” .. ”Senere, mens man følger hvad der sker i en gruppe flåter, synes der at være en periode på få dage hvor der enten ikke kan findes spirokæter, eller kun få som da sjældent er bevægelige. Dernæst - især i de flåter der har været holdt ved temmelig høj temperatur (22-37 gr. C) – synes der pludselig at komme en ny invasion af talrige og særdeles livligt bevægelige spirokæter”

1920’erne beskriver forskellige forfattere led / gigt-symptomer henholdsvis lymfocytomer (lymphadenomatosis benigna cutis (LABC) i forbindelse med ACA.

1922 Garin & Bujadoux beskriver en sygehistorie der indeholder alle nøgleoplysningerne: flåtbid efterfulgt af erythema migrans, efterfulgt af en særdeles smertefuld nerverodsbetændelse, muskel lammelse og meningitis, svagt positiv Wasserman-reaktion (syphilis-reaktion, kendt krydsreaktion) og positiv respons på arsenik-behandling. Forfatterne diskuterer muligheden for en infektion som udløsende årsag, ikke mindst på baggrund af prompte effekt af arsenikbehandling. De nævner at Hadwen beskrev at ’tick fever’ kunne spredes med flåter mellem får og fasaner med en inkubationstid på 6-7 dage, men det var ikke muligt at overføre infektionen ved injektion af blod fra et sygt dyr. De foreslog at man kunne indsamle flåter fra området hvor manden blev syg og forsøge at inokulere dyr via disse, i håb om at kunne studere sygdommen.

1930 Hellerström beskriver dels multiple erythema migrans (2 der smelter sammen), meningitis samt periodevise psykiatriske manifestationer med hallucinationer og disorientering

1930 Warthin & Olsen skriver om ”Granular transformation af Spirocheta pallida i aorta fokale læsioner”. Warthin har lagt navn til en special farvemetode for spirokæter.

1941 Bannwarth beskriver i et 92 sider lang artikel, 15 patienter som uden åbenlyse kliniske tegn på meningitis udvikler kronisk meningo-radikulitis med cirka 100-1000 hvide blodceller i spinalvæsken som holder sig i mange måneder og som ofte ledsages af forhøjet spinal-protein. SR er vanligvis normal eller kun let forhøjet. Blodværdier viste enten normale fund eller let lymfocytose, der var sjældent temperaturforhøjelse og i så fald kun subfebrilia. Symptomerne kom og gik, føleforstyrrelse blev beskrevet som stikkende eller brændende, med udtalt overfølsomhed for berøring.

Case 1-7 var ældre patienter, som ofte havde haft forudgående symptomer som føleforstyrrelser og gigt i fra få til mange år.
Case 8-13 var yngre og havde enten mono- (2) eller bilateral ansigts-lammelse som var forbigående og bedredes i løbet af måneder, men ellers havde tilsvarende fund som de andre. Ingen havde tegn på syfilis. 10 gennemgik bakteriologisk testning, med negativt resultatet undtagen en der havde streptococcer. Et evt. forudgående flåtbid nævnes IKKE og der er heller ingen oplysninger om evt. udslet i forløbet – men bortset fra det, så passer beskrivelsen perfekt på det vi i dag kender fra borreliose.

Bannwarth argumenterer for at sygdommen er reumatisk eller allergisk af oprindelse baseret på tidligere eller reaktiveret latent infektion, hvis forløb stærkt leder tanken hen på syfilis, men der fandtes ingen holdepunkt for denne infektion, pga. negativ syfilis-serologi. Den reumatisme der beskrives er ikke begrænset til leddene og er en særdeles kronisk lidelse men kommer skubvis og med vekslende lokalisation, her sammenligner han igen med kroniske infektioner som syfilis og tuberkulose.

1945 Gelbjerg-Hansen (DK) beskriver i Ugeskrift for Læger 3 danske tilfælde af erythema migrans udviklet efter flåtbid, en af pt. udvikler kronisk meningitis, depression og brændende føleforstyrrelser; forf. er bekendt med de svenske arbejder og diskuterer muligheden for infektions-sygdom, men mener at sygdommen skyldes en ”virus”.

1946 Nanna Svarts behandler ACA med penicillin med held.

1947 Dalsgaard-Nielsen & Kierkegaard beskriver i Nordisk Medicin en sygehistorie om 35 årig kvinde som 3 uger efter et flåtbid udviklede erythema migrans, lymfocytær meningitis og radikulær smerte, som initialt var ledsaget af let temperaturforhøjelse. Sygdommen havde et godartet spontant forløb, meningitis aftog på 11 uger.

1948 Carl Lennhoff udvikler en speciel farvemetode baseret på arsenik og påviser med denne metode spirokæter i mange hudsygdomme, herunder erythema migrans, psoriasis, lichen ruber (s. planus). Farve-metoden var temmelig besværlig og blev ikke udbredt.

1946-48 Hammp laver mørkefelts- og elektron-mikroskopiske studier af ren-kulturer af Treponema pallidum (syfilis), to stammer af mundhule spirokæter, 4 stammer af Borrelia vincenti. De morfologiske karakteristiska af spirokæterne med deres filamenter og flagella, samt granules af varierende udseende beskrives og illustreres. Artiklen indeholder 20 scanning elektron mikroskopiske billeder, som blandt andet viser dannelse af cyster og granules.

Uddrag af teksten: ”Topley og Wilson (1936) mente at granules blot var partikler fra kulturmediet, der hæftede sig på siderne af spirokæterme. Elektron fotografierne viser klart at dette ikke er tilfældet og at de frie granules definitivt er en fase i spirokæternes udvikling. Selvom det ikke er muligt at slutte – udfra disse mikrofotos – at granules er germinative enheder, så antyder deres rytmiske forekomst i levende kulturer netop denne mulighed. Denne hypotese støttes yderligere af det faktum at 31 måneder gamle kulturer – som kun har indeholdt højt brydende granules ved mørkefelts-mikroskopi – gentagne gange har ført til normal vækst af spirokæter efter tilbageførsel af disse til et frisk vækst medium (Hampp, 1946).”

1949 Thyresson finder at penicillin er en ret effektiv behandling af ACA, rapporterer om 57 patienter, 7 blev kureret, 28 forbedret og 5 viste let bedring, de fibrøse noduli forsvandt og føleforstyrrelserne bedredes.

1949 Hellerstöm opsummerer på et møde i Cincinatti al den i Europa eksisterende viden om ’Erythema chronicum migrans med meningitis’

Abstrakt af artiklen publiceret i 1950: ”Ætiologien og patogenesen af erythema chronicum migrans Afzelius med meningitis diskuteres med reference til forfatterens egne tilfælde samt de i litteraturen beskrevne, især henvises til de undersøgelser der udførtes ved den dermatologiske klinis ved Karolinska Instituttet [Stockholm]. Opsummerer man al den foreliggende evidens hælder denne forfatter til at opfatte erythema migrans, med eller uden meningitis, som værende forårsaget af et infektiøst agens (en spirokæte?) med allergifremkaldende adfærd; organismen spredes via flåter og sandsynligvis andre [blodsugende] insekter. Grundene til denne opfattelse opregnes.” - de amerikanske tilhørere fandt desværre ideen absurd !

1950 Bianchi rapporterer om god effekt af penicillin på lymfadenomatosis benigna cutis.

1951 Hollström rapportere om mere succesfuld behandling af erythema migrans med penicillin end bismuth og arsenik m.v.

1951 Götz & Ludwig beskriver forværring af symptomer under penicillinbehandling af ACA ledsaget af temperature-stigning, tilsvarende som der var beskrevet for penicillin behandling af syfilis. Denne reaktion kaldes i dag for en Jarisch-Herxheimer reaktion.

1952 Gans & Landes beskriver en patient der mange måneder forud for udvikling af ACA havde artritis i flere led, hævede kirtler, psykologiske forandringer, hjerteproblemer, muskelsmerter, knogle mineral tab i fingerleddene og nedsat bevægelighed i skuldre og albuer.

1952 Grüneberg postulerer at ACA Herxheimer patienternes positive reaktion på syfilis tests antyder at en spirokæte må være en sandsynlig ætiologi til sygdommen.

1952 Hauser finder forandringer i knoglemarven på 25 ACA patienter, det er således en system-sygdom og ikke ’kun’ en hudsygdom !

1954 Paschoud beskriver et tilfælde hvor et flåtbid resulterede i et lymfocytom på bidstedet og som derefter udviklede Bannwarth's syndrome

1955 Lohel finder at mus der injiceres med blod fra ACA patienter begynder at producere antistoffer mod spirokæter, men andre forskere kan ikke genfinde dette og forslaget om at hudlidelsen skyldtes en spirokæte afvises.

1955 Götz beviser den infektiøse ætiologi af ACA ved overførselsforsøg mellem 4 læger, inkl. ham selv (Koch’s kriterium); han tør gøre det forsøg, fordi der nu findes en effektiv behandling (penicillin) og fordi han - efter flere mislykkede overførsels-forsøg mellem dyr – faktisk ikke tror på at det er en infektion og vil vise at det ikke er overførbart!

Det er første gang i historien det lykkes at overføre ACA både fra en patient til subjekt A og B, og dernæst fra A til C, resulterende i følgende symptomer: overfølsomhed overfor berøring, ledproblemer, et cirkulært voksende udslet der ligner erythema migrans, hævede kirtler og små lymfocytom lignende noduli i huden. Götz bemærker at sygdommen spreder sig gennem kroppen på samme vis som syfilis. Disse eksperimenter beviser at der er tale om en infektion, men trods grundig bakteriologisk og virologisk undersøgelse, som især fokuserede på at lede efter spirokæter, fandt man ikke agens, og der var heller ikke held med inokulation på dyr.
En kollega udviklede symptomer efter inokulationen, tog derefter til Italien hvor der var 36 gr. C varmt og oplevede bedring i hendes symptomer, men de vendte tilbage efter at hun igen kom tilbage til et koldere klima. Götz kombinerer derfor alle tidligere observationer om 1. det termolabile agens in flåtspyt (tick saliva), 2. ACA forandringer er ofte kulde-provokeret; navnet ACRO-dermatitis benævnelsen betyder direkte at det er de yderste koldere områder på hænder og fødder der er afficeret) og 3. manglende held med inokulation af agens på dyr med en varmere legemstemperatur – og slutter deraf at den patogene mikrobe må foretrække at vokse ved en forholdsvis lav (hud) temperatur. [senere laboratorie undersøgelser har vist at Borrelia burgdorferi vokser bedst ved cirka 33 gr. C, men at den kan overleve temperaturer op til 40 gr.]

1955 Binder, Doepfmer og Hornstein beviser at erythema migrans er en infektiøs lidelse ved at implantere et stykke erythema migrans afficeret hus til raske frivillige, disse udvikler samme type udslet efter 1 til 3 uger. Det lykkes at videreføre infektionen fra en af de frivilligt inficerede til yderligere en person. Behandling med penicillin får hurtigt udslettet til at forsvinde.

1957 Pashoud beviser ved gentagne overførselsforsøg – i 3 passager, til 10 menneskers ørelapper og ryg - at lymfadenomatosis benigna cutis er en infektiøs lidelse. Han bemærker at hvis transplantatet injiceres dybt i løs hud, udvikles et lymfocytom, mens en mere overfladisk injektion i tættere hudvæv på ryggen ofte fører til central nekrose, som det ofte ses ved flåtbid, samt udvikling af et over mange måneder centrifugalt spredende (histologi-verificeret) erythema migrans. Sommetider udvikles der miliære lymfocytomer, der typisk findes som efterladte øer i de områder hvor det vandrende erythema migrans er passeret forbi. Han noterer sig at forandringerne skifter mellem LABC og EM. Han noterer sig også at spredningen af EM foregår trinvis med pauser på 5-7 dage, hvor læsionen beholder samme størrelse og nogen gange giver indtryk af begyndende opheling, hvorefter udslettet pludselig breder sig yderligere 1-2 cm i størrelse indenfor blot en enkelt dag.

Han beskriver de samme histologiske forandringer som ved ACA (lymfocytær og plasma-cellulær infiltration og tab af elastiske fibre) og beskriver det over tid meget variable forløb af sygdommen, dokumenteret med mikrofotos og gentagne histologiske undersøgelser. Han finder gavnlig effekt af penicillin, rovamycin og Röntgen stråler, men beskriver også tilbagefald og behov for genbehandling og han beskriver den histologiske involution og de efterladte forandringer i vævet efter behandling.
Hvad der er vigtig at bemærke – han finder at overførsel af LABC ikke er mulig, før end den oprindelige læsion har gennemgået en vis modningsproces (8-10 uger) hvilket kan forklare de mange tidligere mislykkede overførselsforsøg. Resultatet af disse forsøg taler meget overbevisende for en infektiøs årsag til hudlidelserne, men trods alle de histologiske undersøgelser og en grundig jagt, så lykkes det ham ikke at påvise et muligt infektiøs agens.

1957 Hollström gennemgår 77 af hans egne EM-cases, set i årene 1948-1957, 62 var kvinder (80.5%) og 15 mænd, som alle blev behandlet med penicillin. Tilbagefald forekom hvis der var giver for lav dosis (under 600.000 U i 3%). Middel-alderen var 43 år. Forudgående flåtbid var observeret af 27.3%, 11.7% havde bemærket andre insektstik. Erythema migrans opstod mellem 14 dage og 4 måneder efter bidet / stikket og forsvandt indenfor 2 uger efter påbegyndt behandling i 89.2 %. Der var betydelig variation i incidensen over årene, fra 0 tilfælde i den meget varme og tørre sommer 1955, op til 30 tilfælde det følgende år. Alt – især den gavnlige effect af penicillin – pegede på en infektiøs ætiologi, men alle hans overførselsforsøg til raske forsøgspersoner mislykkedes. Han tænker sig derfor, at der måske skal en særlig disposition til for at sygdommen kan udvikles. Uddrag:
"Før behandlingsforsøgene med spirokæticide stoffer inkl. penicillin, var der ingen effektiv behandling og erythema migrans fortsatte med at spredes indtil hele kroppen var gennemløbet, med en central opklaring. Når hele integumentet havde været involveret, mente man derfor at der var opstået immunitet. Idet EM hurtigt klarer op på penicillin behandling, afbrydes antistofdannelsen formentlig, ligesom det er tilfældet ved skarlagensfeber. Det kan derfor forventes at en patient behandlet for EM med penicillin vil kunne udvikle sygdommen igen på ny. Sådan et tilfælde er faktisk inkluderet i mit materiale. Patienten var en kvinde som i 1952 præsenterede sig med et typisk EM efter insekt stik. Hun blev kureret med 600.000 enh. penicillin. I 1957 udviklede hun samme uden kendt insektstik. Også denne gang kureredes lidelsen med 600.000 enh. penicillin indenfor 1 uge”

1962 Dégos, Tourraine og Aroute bidrager til debatten om hvilket infektiøst agens der kunne være ætiologien til sygdommen ved at vise at 6 ud af 7 EM patienter testede positivt overfor forskellige typer rickettsier. Det er måske set i bakspejlet historiens først beskrevne tilfælde af flåtbåren blandings-infektion ?

1966 Hård rapporterer om manglende success med at demonstrere spirokæter med Lennhoff’s farve metode og han var heller ikke i stand til at transmittere sygdommen via flåter der havde suget blod af et EM-afficeret område.
Han rapporterer endvidere om en kvinde, med latent syfilis, som aldrig havde været eksponeret for flåtbid, idet hun levede nord for flåtgrænsen i Sverige og ikke havde været udenfor området, som udviklede multiple erythema migrans efter myggestik i 1959. Ingen generaliserede symptomer og læsionerne klarede op på 600.000 enh. penicillin x 2. Hun var rask i 1960, men igen i 1961 præsenterede hun sig med samme historie og multiple erythema migrans læsioner, som klarede op på 600.000 enh. penicillin i 4 dage. Samme historie gentog sig i 1962, hvor Hård tog billede af de let genkendelige multiple EM, der varierede en del i størrelse og udviste typisk EM histologi. ”Den tilgængelige litteratur indeholder ingen rapporter om et tilfælde med så mange læsioner ved så mange adskilte lejligheder”.

1968 Hopf & Stroux identificerer og beskriver den første større klynge på 300 ACA cases i Tyskland. De noterer sig at de neurologiske symptomer i middel begynder 4 måneder efter EM udslettet og at de fleste patienter har normale spinalvæske fund. Associerede symptomer er artritis (26%), hjerteproblemer (19%), neurologiske problemer (11%). Penicillin hjælper mange af patienterne.

1968 Erbslöh & Kohlmeyer rapporterer om de multiple neurologiske symptomer som kan følge efter flåt eller insekt stik og EM udslettet. De noterer sig især stiv nakke, hovedpine, træthed, humørsvingninger, tab af realitetssans, paranoia og hallucinationer.

1970 Wolf beskriver tilfælde af Bannwarth's syndrom, hvor 2 patienter var så forpint af smerterne af de forsøgte selvmord !

1972 Kaiser beskriver alle de objektive og subjektive neurologiske symptomer, som patienter der har gennemgået en eller flere (uspecificerede) penicillin behandlinger for ACA efterfølgende har; der var en klar, men pga. lavt patient antal ikke signifikant relation mellem sygdomsvarighed og patientens alder og udvikling af neurologiske symptomer. Der var en betydelig overvægt af kvinder. Tilbagefald efter ellers vellykket antibiotisk behandling beskrives.
Kommentar: Alle patienter blev behandlet med en eller flere uspecificerede penicillin-kure, så det er ikke muligt at vurdere om tilbagefaldene skyldes for kort varighed, for lav dosis eller andre faktorer. Trods at der demonstreret en klart positiv effekt af penicillin behandling på såvel de neurologiske symptomer som ACA, så diskuterer forfatteren mærkeligt nok ikke hvad årsagen til tilbagefaldene kunne være – og trods de mange tidligere arbejder der diskuterede en mulig spirokætose som årsag til sygdommen, nævnes dette ikke med et eneste ord i artiklen !? - og når man gennemgår referencelisten bemærkes desuden fravær af de fleste Skandinavers arbejder, kun Thyresson og Piriiä nævnes – det er yderst overraskende at såvel Afzelius, Hollström, Hellerström som Lennhoff's arbejder er udeladt fra referenceliste ! - gad vide hvorfor ?

1977 Steere beskriver epidemisk forekomst af ’Lyme arthritis’ og TROR selv jf. abstraktet at han har opdaget en ny sygdom ”Lyme arthritis”, som i nogen tilfælde er forudgået af et udslet efter et flåtbid. I det følgende årti beskriver han de mange andre manifestationer af sygdommen, herunder de neurologiske og immunlogiske / reumatologiske forhold som tidligere er beskrevet i den historiske litteratur som han åbenbart ikke har læst?

1982 Burgdorfer W, Barbour AG, Hayes SF, Benach JL, Grunwaldt E, Davis JP. Lyme disease-a tick-borne spirochetosis? Science 1982 Jun 18; 216(4552): 1317-9.

ENDELIG påvises den BORRELIA-SPIROKÆTE i flåter fra det område hvor ”Lyme arthritis” var beskrevet, og den navngives Borrelia burgdorferi efter finderen.

I tiden derefter udvikles hurtigt den indirekte IF-test for Borrelia burgdorferi så man får et værktøj til at kunne diagnosticere Borreliose serologisk – og det fører til en masse forskning.

Det er simpelthen umuligt at nævne alle de mange arbejder der er publiceret om Borrelia siden (cirka 500 artikler udgivet årligt iht. PubMed) i detaljer, jeg vil derfor prøve på at lave et resume:

Det viser sig at den ’nye’ Borrelia bakterie er temmelig vanskelig at dyrke i laboratoriet, for den kræver et helt specielt næringsmedie for at kunne gro, som det tager forskerne lang tid at finde frem til. Den er endnu mere krævende end de andre Borrelia-bakterier.
I Barbour-Stoenner-Kelly medie 3 tilsættes diverse serumkomponenter fra pattedyr (eller mennesker).
Bakterierne gror tilsyneladende godt i fuldblod inkl. inde i celler (video).

Bakterien er endvidere microaerophil, dvs. den har ikke behov for ilt i sit stofskifte og vokser bedst ved lavere ilt-koncentrationer end der er i atmosfærisk luft og den vokser ekstremt langsomt ved stuetemperatur (der er set fremkomst af spirokæter er efter så lang tid som 10 måneder under disse forhold !), den vokser bedst ved cirka 33 gr. C , og selv ved den temperatur skal man regne med at det kan tage op til 3-10 uger før der kommer vækst. Ofte kommer der forinden overvækst af andre bakterier som hæmmer væksten af Borrelia (konkurrence om næringsstoffer) og da Borrelia er følsom for de fleste antibiotika kan man ikke bare hæmme de andre bakteriers vækst med antibiotika, uden også at hæmme Borrelia’s vækst., med andre ord denne bakterie er død besværlig at have med at gøre i laboratoriet og pga. den langsomme vækst kan dyrkning for Borrelia heller ikke umiddelbart bruges i rutinemæssig diagnostisk øjemed, da man jo ikke kan tillade sig at vente så længe med at iværksætte behandling af en klinisk oplagt borrelia-infektion. Metoden kunne måske bruges til bekræftelse af diagnosen, hvis ikke det var fordi man så sjældent fik et positivt resultat ud af alt besværet.

Borreliosens mange artede sygdoms-manifestationer og variable forløb beskrives naturligvis i de første 15-15 år først og fremmest hos de SEROPOSITIVE patienter. Det står ret hurtigt klart – ved epidemiologiske opfølgnings-undersøgelser efter behandling for erythema migrans - at ikke alle patienter, selv om de har haft et erkendt flåtbid og typisk sygdoms-forløb inkl. det i sig selv for borreliose patogmnoniske ~ diagnostiske erythema migrans udslet - udvikler antistoffer mod Borrelia bakterien, især ikke hvis der behandles med antibiotika tidligt i forløbet !

Man må desværre også hurtigt erkende at en hel del patienter desværre ikke bliver fuldstændig raske på given antibiotisk behandling – uanset at næsten alle slags antibiotika synes at have vældig god virkning på bakterien ved in vitro tests i laboratoriet.

Nogle patienter - der angives vanligvis 10-20% - bliver enten ikke fuldstændig raske på antibiotika behandling eller får tilbagefald af symptomer efter umiddelbar god effekt og man begynder at lede efter årsager til dette.

Hos nogle patienter med initialt positivt antistof-respons falder antistof-responset ret hurtigt efter behandling (få måneder) – hos andre består antistof reaktionen i årevis, et såkaldt ’serologisk ar’, og det viser sig også at selv et tårnhøjt antistof-niveau ikke - som forudsagt af Hollström i 1957 (!) - beskytter patienten mod re-infektion med Borrelia, patienterne kan bevisligt sagtens få gentagne erythema migrans ved re-eksposition, gennemgået infektion efterlader således desværre ingen sikker immunitet.

Man undrer sig ret hurtigt over den meget variable præsentation af sygdommen og det yderst variable respons på antibiotisk behandling og at der ikke findes en god og entydig god sammenhæng mellem serologisk respons og symptomatologi.

Forvirringen forårsager uenighed om både sygdommens udtryk og dens behandling – først i de sidste 5-10 år er man blevet opmærksom på at flåter kan overføre andre mikrober, som også kan gøre mennesker syge og forplumre såvel sygdomsbilledet som behandlings-rsultatet, eftersom de fleste af disse andre mikrober ikke er følsomme for de antibiotika der normalt anbefales til behandling af borreliose !

Nogle af de tilbageværende symptomer efter behandling kunne naturligvis godt skyldes at infektionen havde forårsaget en uoprettelig vævsskade, men de objektive fund ved billeddiagnostiske og patologiske undersøgelser kan kun sjældent forklare de mange ’mystiske’ neurocognitive symptomer og smerter – af ’flyvegigt’-karakter - som patienterne beskriver.

Når der ikke kan påvises objektive fund der forklarer klagerne og lægerne er uvidende om og ikke forstår baggrunden for de meget vekslende symptomer, der ikke passer ind i nogen hidtil veldefinerede diagnostiske kasser, så rubriceres disse patienter ofte ret hurtigt som havende psykosomatisk sygdom eller hypokondri.

Den psykologiske profil passer bare ikke ret godt på disse mennesker, der oftest i de første 40-50 år af deres liv stort set ikke har haft sygedage, som aldrig før har været bange for at bestille noget eller for at fejle noget alvorligt, og som ofte udover arbejdet ofte tilmed har været nyttige samfundsborgere, der har engageret sig i familien, socialt arbejde, idræts- og andre foreninger m.v. – en personligheds-profil som netop kendetegner langt hovedparten at disse folk som tilfældigvis bliver væltet totalt omkuld af et lille flåtbid og oplever at de ikke som forventet hurtigt bliver sig selv igen, som de var i gamle dage før flåtbiddet.

Alle patienter udtrykker, at det eneste de ønsker, er at kunne vende tilbage til den samme aktive tilværelse som de har trivedes så godt med før.

Nogle læger opfatter tilstanden med fortsatte symptomer efter gennemgået ’kurativ’ antibiotisk behandling for Borreliose som værende en post-infektiøst immunologisk / reumatisk / allergisk lidelse – som foreslået af Bannwarth i 1941 - i stil med hvad der kendes fra mange virus-infektioner og andre bakterielle infektioner ! – og de definerer begrebet POST-Lyme disease, hvor symptomerne overlapper nærmest 100% til kronisk trætheds- syndrom (ME/CFS/CFIDS); men de er jo nødt til at give sygdomsbilledet et andet navn, for CFS-diagnosen kræver nemlig UDELUKKELSE af kronisk infektion, metabolisk sygdom, sindslidelse m.v.

Fundet af et borrelia-toksin i familie med et botulinum-toksin, og at man biokemisk kan påvise og forklare toksin virkningen (TNF) og at man måske kan have held til at fjerne toksin og dermed bedre restsymptomerne hurtigere end naturen vha. binding til cholestyramin giver os en ny forståelse af årsagen til de de mystiske neurocognitive symptomer som de fleste patienter klager over.

I det første 10-år efter fundet af den ’nye’ Borrelia bakterie er man over hele verden ivrige og entusiastiske mht. at undersøge ’revl og krat’ for denne ’nye’ infektionssygdom. Man undersøger patienter med diverse kroniske sygdomme for antistoffer mod Borrelia, i håb om at man her endelig kunne finde årsagen til et hidtil uforklaret sygdomsbillede.

Det generelle billede der tegner sig af disse epidemiologiske undersøgelser, er at der ganske vist meget ofte er en betydelig overhyppighed af Borrelia-seropositive i disse populationer af kronisk syge i forhold til forventet i baggrunds-populationen, men der er aldrig nogen fuldstændig entydig sammenhæng og der fremkommer mange tilsyneladende modstridende publikationer – et arbejde finder en tydelig sammenhæng mellem Borrelia-seropositivitet og en bestemt sygdom, mens andre ikke kan genfinde dette – og når billeder er så rodet og uoverskuelige og besværligt fører det til at de fleste resignerer og opgiver at sætte sig ind i sygdommen og få et overblik – og daler lægernes interesse for at diagnosticere og hjælpe disse ’besværlige patienter’ ! – og i frustration søger patienterne information på Internet og bringer det til lægerne, hvilket bare gør situationen værre og bestyrker lægens opfattelse af patienten som FOR OPTAGET af egen sygdom = hypokondri.

I dag må vi erkende at mange af de patienter, som efter en regelret Borreliose behandling, stadig er symptomatiske / får tilbagefald har blandingsinfektion med en eller flere uerkendte blandings-infektioner, der også kan være flåtbårne, som Ehrlichia, Babesia, Rickettsia, Bartonella …… og gad vide hvad ellers ???? – henholdsvis har andre kroniske infektioner at slås med, herunder virale som CMV, EBV, HHV6 og lign.

Ehrlichia, CMV og EBV inficerer immunceller og det er let at forstå at disse infektioner direkte kan hæmme immunsystemet – og / eller patienterne har måske et hæmmet immunsystem pga. af ophobning af toxiner, som de af en eller anden (genetisk) grund ikke er i stand til at skaffe sig af med.

Europæerne går i løbet af få år efter opdagelsen af Borrelia burgdorferi også i gang med at anvende den indirekte immunfluorescens test til at diagnostisere Borreliose. Det viser sig hurtigt at der er MANGE UNDERTYPER AF BORRELIA (strains) og at vi her i Europa har flere undertyper af Borrelia, der fremkalder ’Lyme disease’ lignende sygdom hos mennesker, end den stamme der allerførst blev fundet i USA. Stamme opdelingen bygger dels på analyse af bakteriernes overflade ANTIGENER, dels på påviste genetiske forskelle jf. Borrelia burgdorferi sensu lato Molecular Genetics Server!

Hovedgruppen af Borrelia burgdorferi der alle fremkalder det komplekse sygdomsbillede man beskriver som ”Lyme disease” kaldes derefter for Borrelia burgdorferi sensu lato (dvs. bredt forstået) og den stamme der først blev fundet i USA kaldes herefter for Borrelia burgdorferi sensu stricto (smalt defineret), hvilket kan virke noget forvirrende, for hvad mener man egentligt når man kun nævner Borrelia burgdorferi uden andet ?

Det skal pointeres, at det endnu ikke er alle de i ovennævnte link nævnte Borrelia stammer, der er blevet påvist i syge mennesker endnu, vi ved således ikke med sikkerhed om alle stammerne er sygdomsfremkaldende i mennesker (human patogene) eller ej; men ligesom vi kender det fra diverse andre mikrober så vil det ikke undre mig spor om det med tiden viser sig at være sådan at nogle stammer er mere sygdomsfremkaldende end andre (større patogenicitet) og vi ved fra erfaringer med diverse andre mikrober, at immun-hæmmede individer er langt mere følsomme for og kan blive svært syge af selv de mindre patogene stammer, som vi normalt ikke regner med vil fremkalde symptomer hos et immunkompetent individ ! [totalt a-patogene = aldrig nogen sinde sygdomsfremkaldende mikrober, findes det overhovedet når vi taler om meget svært immundefekte individer ??]
– vi kender f.eks. fra almindelige hud hvide bakterier, staphylococcus epidermidis, der normalt regnes for at være næsten apatogen hos immunkompetente, at disse kan give alvorlig hjertebetændelse (endocarditis), især hos folk der på anden vis er syge / immunsvækkede, f.eks. HIV-patienter !
At nogle patienter viste sig at være mere seroreaktive imod B. valaisiana end mod andre Borrelia-typer, peger på at denne undertype måske er sygdomsfremkaldende i mennesker – men muligheden for krydsreaktion mellem beslægtede typer giver problemer med fintolkning af serologiske resultater.

Vi ved med 100% sikkerhed at 3 undertyper: Borrelia burgdorferi sensu stricto, Borrelia afzelii og Borrelia garinii ER human patogene stammer og at genetiske undersøgelser tyder på, at Borrelia undertypen formentlig har en vis betydning for sygdomsbilledet hos den inficerede, dvs. at stammerne åbenbart har en særlig forkærlighed for at angribe bestemte væv, således at Borrelia burgdorferi sensu stricto hyppigere findes associeret med Borrelia artritis, Borrelia afzelii oftere findes associeret med ACA, mens Borrelia garinii oftest findes associeret med neuroborreliose – men denne ofte beskrevne vævs association er ikke 100% sikker, f.eks. er B. afzelii også fundet i CSF ved neuroborreliose, samt i ledhinden / ledvæsken ved Lyme arthritis; tilsvarende er Borrelia garinii også påvist i ledhinde / ledvæske ved Lyme arthritis !

Vi ved at ude i naturen er der intet der er statisk, alting er altid undervejs i en udviklingsproces, hvor mikrober stedse og ofte ganske hurtigt formår at tilpasse sig til ændrede forhold i miljøet, det være sig udvikle f.eks. antibiotika resistens under et selektionstryk, det være sig at formå at skifte værts ’dyr’ når særlige forhold, det kunne f.eks. være ophobning af toksiner i den naturlige vært, herunder f.eks. brug af sprøjtegifte og brug af antibiotiske vækst fremmere, der kunne tænkes at gør det særligt fordelagtigt for en mikrobe at søge nye ’græsgange’ .. og vi ved at mikrober er enestående smarte til at hurtigt at kunne tilpasse sig ændrede forhold / nye værter, fordi de kan mutere via overkrydsning af gener og de kan tilmed udveksle egenskaber på genstumper, der kan findes frit i cytoplasmaet i form af såkaldte plasmider, der kan overføres til andre mikrober fra samme eller en anden art, med eller uden anden interaktion mellem mikroberne end denne udveksling hvilket er velkendt fra udveksling af antibiotika resistens gener …. Borrelia har særlige evner i den retning via dens evne til antigen-variation og coatning af sin overflade med værtens egne proteiner som begge skjuler dens overflade for immunsystemet, evne til at kunne formere sig både udenfor og inde i mange celle-typer, hvor den også er beskyttet med dels antistoffer, dels visse antibiotika der ikke trænger intracellulært

Mennesket fremdriver måske en for mennesket ugunstig udvikling forårsaget af vores egen tilsigtede og utilsigtede påvirkning af miljøet med vores brug af diverse kemiske midler, som ikke fandtes i den koncentration i naturen før vi greb ind – og medvirker sandsynligvis til at skabe yderligere variation og måske også indskrænkning i andre livsformer som før kunne holde de uheldige mikrober i skak …. Hvad vi gør når vi piller ved naturen, kan vi kun kan gisne om og vi kan først erkende det når det er sket og dermed er for sent at gøre om. Til enhver tid kan vi kun gøre os håb om at danne os et kortvarigt øjebliksbillede – det vi kalder viden – om verden af i dag …

Så længe man stadig har en begrænset viden om diversiteten i Borrelia slægten og vi endnu ikke fuldt ud kender alle Borrelia undertypernes genomer, dvs. der kunne tænkes at være typer af Borrelia som man endnu ikke har opdaget, måske fordi de i dag kendte tests ikke kan påvise dem ? – og så længe vi må erkende at det stadig kun en forsvindende antal af de reelt Borrelia syge (hvem vælger ’man’ at undersøge / hvilke tilfælde overser ’man’ fordi man ikke kender til ’underlige sygdomsbilleder’ f.eks. ved uerkendte blandings-infektioner? – Hvem undlader man at undersøge fordi f.eks. et krav om seropositivitet for en af de hidtil kendte typer af borrelia ikke kan opfyldes af den ’nye’ ukendte type ? – og hvilke under typer fanger de(n) valgte test i det hele taget?) undersøges tilstrækkeligt grundigt – så bør eksperterne efter min mening være yderst varsomme med at udtale sig alt for kategorisk om sådanne antagelser og man gør klogt i, som observant, indtil videre at tage den slags observationer / postulater med et passende stort gran salt.

Der er alt for meget vi IKKE ved om Borrelia til at vi kan tillade os at være skråsikre om noget som helst – der er alt for mange publicerede velundersøgte case-rapporter som modsiger mange af eksperternes skråsikre postulater !

Der er f.eks. publicerede case-rapporter, f.eks. fra det sydlige USA, hvor man har set påfaldende mange tilfælde af borrelia testnegative, men klinisk oplagte borreliose tilfælde f.eks. pt. med erythema migrans efter bid af flåter / ’insekt-stik’ fra andre end Ixodes scapularis flåten (der ikke findes i området) og som hjælpes af antibiotika som andre borreliose tilfælde ! – der kunne tyde på at man nok i det område har at gøre med en endnu ukendt ’fætter’ til den i øvrigt i USA vidt udbredte Borrelia burgdorferi sensu stricto, som man hidtil har ment var den ENESTE human sygdomsfremkaldende Borrelia stamme i USA og som derfor er den eneste type man PLEJER at lede efter og dermed finder i USA; dvs. alene ved sit valg af en for selektiv test metode ud fra ’det plejer man at gøre’ så er der betydelig risiko for at man kommer til at overse noget vigtigt OG at man kommer til at bekræfte sin fejlantagelse igen og igen og så bliver man jo aldrig klogere ! – det er logik for burhøns !

– og så længe man af praktiske og økonomiske grunde naturligvis kun kan undersøge et forsvindende mindretal af de reelt syge, som man udvælger på et klinisk billede, som man i dag associerer med Borreliose (uerkendt blandings-infektion / nye typer kan arte sig anderledes end vi i dag forventer ?) og det tilmed er uhyre svært at påvise med PCR / dyrke ’kræ’ fra vævsvæsker eller væv, når der som regel er meget få mikrober i det undersøgte materiale, og disse er krævende mht. dyrkningsforhold og kun vanskeligt lader sig dyrke uden for deres værter / værters celler – og når vi ved at selv i de mest klinisk oplagte tilfælde – sikrest klinisk ’bevis’ for borreliose, som normalt regnes for diagnostisk i sig selv, er et erythema migrans opstået på stedet for og få uger efter et kendt flåtbid, her ved vi fra flere undersøgelser, at dyrkning og PCR test kun finder cirka 70% af de reelt Borrelia inficerede ! – testene overser med andre ord omkring 30% !!

Et er sikkert, at så længe der stadig er masser af reelt syge som aldrig bliver undersøgt og dermed aldrig bliver diagnosticeret / og deres sygdom aldrig bliver registreret fordi der ikke er krav om anmeldelse af alle sygdomsmanifestationer – her i Danmark er der er KUN anmeldelsespligt for ’sikker neuro-borreliose’ dvs. hvor antistof-niveauet i spinal-væsken er højere end i serum ! – så KAN VI ALDRIG HÅBE PÅ AT KUNNE SKAFFE OS BLOT ET RIMELIGT SKØN over forholdene i den syge population.

kan vi reelt ikke vide hvordan det forholder sig i hele den Borrelia inficerede population, vi kan udtale os med en rimelig skkerhed om fundende i den ekstremt lille gruppe af syge der er særligt udvalgt, i forhold til det kæmpestore antal syge, som vi IKKE har testet …

.

ller hvor den patogene ikke påvises, måske fordi man bruger en forkert primer, fordi man kun leder efter de antigener der passer på de typer man kender bedst !

det er muligt at nogen stammer vokser lidt villigere end andre under de forhold vi byder dem, at det hurtigt kan skævvride resultatet af dyrkningsforsøg.

være større end hos folk med normalt fungerende immunsystem !), men eftersom det kun er en mikroskopisk brøkdel af samtlige Borrelia inficerede der bliver undersøgt og får chancen for en typebestemmelse af deres Borrelia-stamme med sikre genetiske metoder (PCR), så kan man ikke udelukke at noget kunne være overset !

Man kan imidlertid slå fast at sygdommen borreliose skyldes infektion med nogen slange-formede bakterier Borrelia, som tilhører spirokæte-familien, som jeg har omtalt ret detaljeret i denne oversigt og nedenfor, idet disse slangeformede bakterier og de infektioner de fremkalder har mange lighedspunkter.

Spirokæterne er nemlig meget specielle i forhold til andre bakterier – både ved deres langt større størrelse og aflange spiralform. I gamle dage gik man højt op i at inddele spirokæterne efter deres udseende i fikseret (’fastfrosset’) form, dvs. man inddelte og navngav dem efter deres længde, tykkelse antal snoninger etc., men enhver der har set en levende slange bevæge sig, vil naturligvis hurtigt indse at en sådan inddeling ikke kan holde, idet en slange jo kan ændre sine længde, tykkelse og antal snoninger ganske betydeligt og denne pointe gør Fantham da også opmærksom på allerede i 1916.

Spirokæterne tager svagt mod de vanligt anvendte farvestoffer, og er så tynde at de kan være vanskelige at få øje på ved konventionel lysmikroskopi, selv ved den største forstørrelse, men de har in vivo et karakteristisk bølgende (undulerende) bevægemønster, der bedst kan observeret ved frisk mørkefelts-mikroskopi.

Spirokæte familien omfatter bakterier der er velkendte for at give kroniske infektioner herunder lues / syphilis (Treponema pallidum) og Leptospira (rottebidsfeber), Jaws og Pinta - samt forskellige andre Borreliae, herunder ’relapsing fever’ borreliae (der fremkalder tilbagefalds-feber) og ’Lyme borreliose’ borreliae. Familien omfatter også en mængde bakterier der opfattes som apatogene, eller lavpatogene, herunder visse mundhule-spirokæter (ex. Treponema microdentium), som har et vist antigent fællesskab med de andre sygdomsfremkaldende spirokæter, og når man anvender serologiske tests der leder efter antistof mod antigener der er fælles for mange undertyper – eksempelvis flagellen – så går det naturligvis ud over specificiteten af den diagnostiske test og man risikerer at få falsk positive.

Omvendt er der fundet varianter af de sygdomsfremkaldende Borreliae, der mangler visse antigener – herunder flagellen og disse flagella-løse varianter stimulerer naturligvis ikke immunsystemet til dannelse af netop dette flagella antistof, som er det eneste den danske antistof test for Borrelia leder efter, hvilket betyder at antistof-testen godt kan være negativ selvom patienten faktisk har bakterien i sig og er syg af den.

Ingen ved hvor hyppigt dette fænomen forekommer, netop fordi man sjældent prøver på at finde antigenet og undersøge i alle detaljer hvordan det forholder sig med alle dens antigener !

Det er muligt at disse varianter er mindre mobile / mindre invasive, som nogen mener, men de holder måske op med at vise antigenet, fordi de ikke længere har brug for i det øjeblik de har fået sig etableret grundigt i værten, tværtimod er det antagelig en fordel for Borrelia ikke at udtrykke f.eks. ospA-antigenet (outer surface protein A) hele tiden, eftersom det er ret stærkt immunogent og fører til at værtens immunsystem angriber bakterierne.

Alle Borrelia (og det gælder også mange andre mikrober, som er kendt for at fremkalde kronisk infektion) har udviklet evne til hurtig antigen skift. Således udtrykker Borrelia i flåten, eller når den vokser ved lav temperatur i laboratoriet, hovedsagelig ospA på sin overflade, men lige så snart flåten kommer på et varmt pattedyr og begynder at suge blod – eller bakterierne dyrkes ved højere temperatur i laboratoriet – så holder de op med at udtrykke ospA og udtrykker i stedet ospC. Det betyder at immunsystemet måske ikke får tid til at reagere, før antigenet er væk igen. Antigener på bakteriernes overflade har ofte nogle for bakterien nyttige funktioner, f.eks. beskrives ospA at fungere som et endothel-anker, dvs en hjælp til at hage sig fat i karvæggen, hvilket er nødvendigt, hver gang spirokæteformen skal sno sig igennem karvæggen og begive sig på vandring i vævene. Men i de alternative former i blodbanen – hvor bakterierne transperteres passivt rundt med blodet, er der vel ikke brug for endothel-ankeret hele tiden, og det er her en fordel ikke at udtrykke det, for så kan immunsystemet ikke angribe mikroben på den faktor.

Der findes endnu kun få undersøgelser af hvilke antigener de alternative former af Borrelia udtrykker på deres overflade, men de undersøgelser der er, inkl. elektronmikroskopiske undersøgelser, viser at de ikke udtrykker flagellen ! – måske derfor holder kronisk syge med persisterende infektion, hvor hovedparten af borrelia formentlig er i cysteformen op med at danne flagel antistof pga. manglende stimulation, når antigenet ikke findes.

Borrelia vides at have udviklet yderligere et par trick – dels kan den coate sig med værtens proteiner (eks. fibronectin) og dermed skjule hele sin overflade for immunsystemet, og så allerede dannede antistoffer ikke kan komme til at virke, dels går Borrelia intracellulært og sjkuler derved ligeledes sin overflade, og da antistoffer og visse antibiotika ikke trænger godt intracellulært er den her godt beskyttet.

Det ser ud til at Borrelia – ligesom det er tilfældet med Ehrlichia og Rickettsia – kan invadere såvel makrofager som andre immunceller.

Syfilis kan som bekendt smitte ved direkte (slimhinde) kontakt mellem seksuelle partnere dvs. transmission fra sæd gennem intakt hud eller slimhinder, dvs. uden nogen mellemvært.

Vi ved at Borrelia også kan smitte via slimhinder, samt at Borrelia bakterier kan udskilles i urin og modermælk og at dyreunger kan smittes med Borreliose via indtagelse af forurenet føde (smitte via urin/fecal-oral rute), så man kan bestemt ikke afvise muligheden for at Borrelia måske også vil kunne smitte via seksuel kontakt, men et bevis for at dette forekommer foreligger endnu ikke.

En øget forekomst af samtidig borreliose og andre flåtbårne infektioner hos nære familie-kontakter kan selvfølgelig skyldes at man i familier ofte er udsat for de samme risikofaktorer, samme bopæl, samme fritids-aktiviteter i risiko-område.

Men den væsentligste smittevej er via dens normale vektor, flåterne. Derudover er der mange beretninger om udvikling af erythema migrans opstået uden flåtbid, men efter stik/bid fra andre blodsugende vektorer, så som myg (jf. Hard 1966, beskrevet ovenfor), samt muligvis fra lus og lopper.

Det kræver naturligvis en enorm tilpasnings-evne for mikroberne at skulle tilpasse sig to så forskellige værts-typer, som flåterne med deres meget specielle livscyklus med år imellem deres 3 blodmåltider og varmblodede pattedyr, men et helt andet immunsystem.

Sandsynligvis pga. den lange pause mellem blodmåltiderne – og dermed pause mellem tilførsel af friske næringsstoffer - har de flåtbårne mikroorganismer udviklet en evne til at kunne spare på ressourcerne ved at gå i hi, indtil der er mulighed for at komme videre til den næste pattedyrs-vært, visende sig ved at Borrelia transformeres til cyster / granules, så snart der opstår er mangel på vigtige næringsstoffer eller andre faktorer miljøet er ugunstigt for dem, f.eks. når patienten danner antistoffer, er i antibiotisk behandling, pH er ugunstig etc.

Resume og konklusion:

Mysteriet – at man næsten aldrig kan finde mikroorganismen (~ spirocheten) i BLODET, selvom den netop spredes vha. en BLOD-suger - er løst. Vi har simpelthen altid kigget efter det forkerte i blodet !

Vi har fokuseret på slangen i paradiset, hvor vi i stedet skulle have fokuseret på det [i RIBb© testen] giftig grønne ’æble’ (alias L-formen af Borrelia) som Eva (alias flåten) spiste af i paradiset !

Som det fremgår af referencerne har det i tæt ved 100 år været kendt at spirokæterne danner alternative former, og flere af de gamle forskere kom med forslag til beskrivelse af en kompliceret livscyklus, med tegninger der til forveksling ligner hvad der i dag kan findes ved simpel ufarvet våddråbe-mikroskopi af blodet.

Granules inde i de granulerede cellulære strukturer bevæger sig (premilinært filmklip til illustration af dette, Copyright Marie Kroun) og granules er set forlade strukturen og aktivt bevæge sig væk derfra !

Flere af de gamle gutter for næsten 100 år siden, Hammp i 1948 og senere Brorson’s i slutningen af 1990’erne, beskriver alle at disse alternative ’cyste’ former, kunne resultere i dannelsen af nye spirocheter, hvis næringsmediet bringes i orden.

Både i gammel og nyere tid – for flere forskellige undertyper af Borelia - er der beskrevet in vitro to vigtige tidsfaktorer, nemlig at de UNGE ’cyster’ af Borrelia burgdorferi er cirka 8-10 dage om at danne nye spirocheter, men ÆLDRE cyster er længere tid om det, cirka 3-4 uger – disse tidsfaktorer kan forklare det karakteristiske cykliske symptom-forløb ved Borreliosen, den korte cyklus på 8-10 dg. er beskrevet for relapsing fever borreliose og er observeret i mange patienter der fører dagbog jf. mine anvisninger og bl.a. Burrascano har beskrevet at patienterne lidt inde i en vellykket antibiotisk behandling af kronisk borreliose (typisk efter 2-3 måneders behandling) slår over i en månedlig flare cyklus), også dette passer med mine egne observationer.

Gruntar (2001) et al viste at cyster af Borrelia garinii er infektiøse og resulterer i spirocheter in vivo! – ringen er dermed sluttet tilbage til Nicolle og Blanc der i 1914 viste at blod fra relapsing fever borreliose taget imellem flares, UDEN synlige spirocheter i, var mindst lige så smitsomt, som blod med spirocheter i !

Det næste mysterie – at DNA baserede PCR-test for borrelia næsten altid er negativ, trods der er så mange RIBb© synlige strukturer i blodet – kan muligvis forklares ved at Brorson fandt at cysterne indeholdt RNA og ikke DNA !? – det er klart at hvis man laver den forkerte test, så får man naturligvis et negativt resultat.

Så hvis vi skal gøre os håb om at kunne diagnosticere kronisk borreliose helt specifikt med PCR-tekning, forudsætter det at vi finder ud af hvilke (anti)gener disse strukturer udtrykker, så vi kan undersøge for dette !

Det er nu engang FAKTA, at der er publiceret adskillige velundersøgte og veldokumenterede tilfælde af persisterende [seronegativ] borreliose, selv trods meget længere antibiotisk behandling end der vanligvis ordineres her i landet og at patienter ligefrem kan stoppe en antistof-produktion trods fortsat infektion (Haupl et al). Det tjener INGEN – da slet ikke patienten, hvis ve og vel lægerne burde sætte over alt andet – at benægte sandheden og nægte patienterne relevant diagnostik og behandling, for det tjener kun til at fastholde folk i deres kroniske sygdom og lade de fleste ende på overførsels-indkomst i løbet af få års sygdom.

Der må være en betydelig samfundsmæssig og ikke mindst humanitær gevinst ved at gøre folk raske, ved at stille den rette diagnose og give den rette og forhåbentlige ’kurative’ behandling.

Alle mine erfaringer viser at patienterne som regel har ret stor symptomatisk gavn af relevant antibiotisk behandling for de påviste parasitter, hvis man vel og mærke behandler hver gang og så længe der er tegn på sygdomsaktivitet i Borreliosen, så kan en opnået bedring ikke alene fastholdes, men også fortsættes til det månedlige tilbagefalds-mønster ophører og der er da en god chance for at patienten undgår yderligere tilbagefald, fordi dette er tegn på at lageret af hengemte cyster er udtømt.

De piroplasme-inficerede udgør et behandlings-mæssigt problem og JEG har ikke kunnet servicere disse patienter optimalt, og endnu er INGEN af dem blevet tilbudt noget som helst i det offentlige sygehusregi.

Flere patienter oplever at lægerne nægter at modtage billederne taget i forbindelse med projekt-undersøgelserne, og at de kommer med en masse urigtige påstande og nægter at undersøge for og behandle det påviste.

Behandler man kun borreliosen (og evt. ehrlichiose med doxycyclin), er mine erfaringer at det stort set tager dobbelt så lang tid at nå halvejen i forbedring i forhold til de patienter der KUN får diagnostiseret Borreliose !

Et par af de stoffer der indgår i de kombinations-behandlinger der foreslås i USA til behandling af babesiose, kan ikke ordineres i almen praksis her i landet. Kinin (Quinine) er kun registreret til sygehus brug. Atovaquone er ikke registreret som enkelt-stof her i landet og findes kun i kombination med proguanil i tablet Malarone. Proguanil viste sig allerede i 1970’erne ikke at have nogen som helst effekt på Babesia gibsoni i hunde og producenten af atovaquone har dokumenteret at atovaquon i tabletform optages relativt dårligt, især hvis det ikke indtages sammen med et fedtrigt måltid – og anvendes enkeltstof-behandling udvikler babesia lynhurtigt ægte resistens. Babesia er i forvejen resistent overfor mange af malariamidlerne (klorokinfosfat, primaquin m.v.)

Lægens pligt bør ALTID være at gøre sit allerbedste for at stille en korrekt diagnose og give patienten en optimal behandling, men DET vil danske læger åbenbart – af uvis grund ikke – når det gælder de kroniske flåtbårne infektioner ?

JEG forstår simpelthen hen ikke mine ærede kollegers mangel på interesse for at hjælpe disse patienter !

Mener I virkelige at I kan være det bekendt overfor landets skatteydere, der er med til at betale jeres løn ?

Marie Kroun.

Maj 2003

(ikke færdigt)

Nedenfor dokumenteres en hel del af ovennævnte påstande (litteratur gennemgangen og reference-høsten er ikke færdig !).

1979 Sandbank & Feuerman finder Rickettsia-lignende organismer i immune-celler hos two EM patienter – retrospektivt er dette muligvis den første forekomst af påvist blandingsinfektion med Ehrlichia ?

1983 Ackermann R. [Chronic erythema migrans and tick-transmitted meningopolyneuritis (Garin-Bujadoux-Bannwarth): Borrelia infections?]. Dtsch Med Wochenschr 1983 Apr 15; 108(15): 577-80. Et af de første Europæiske arbejder der anvender indirekte IF test for Borrelia burgdorferi og kan påvise at også Europæiske patienter danner antistoffer mod denne bakterie.

1985 Hansen K, Pedersen NS, Rechnitzer C, Wulff CH, Jessen O. [Cerebrospinal borreliosis or Bannwarth's syndrome. A neurological infection transmitted by a wood tick]. Ugeskr Laeger 1985 Nov 11;147(46):3670-3674. Den første danske artikel om borreliosis i nyere tid, hvor indirekte IF test for Borrelia burgdorferi blev anvendt i nogle af tilfældene til påvisning af antistoffer mod Borrelia bakterien.

1986 Snydman DR, Schenkein DP, Berardi VP, Lastavica CC, Pariser KM. Borrelia burgdorferi in joint fluid in chronic Lyme arthritis. Ann Intern Med 1986 Jun; 104(6): 798-800.
Anvender DIREKTE IF-test til påvisning af Borrelia burgdorferi

1988 MacDonald AB. Concurrent neocortical borreliosis and Alzheimer's disease. Demonstration of a Spirochetal Cyst Form. Ann N Y Acad Sci 1988:468-70. Påviser cysteformen af Borrelia burgdorferi i hjernevæv på en patient død af Alzheimer’s sygdom.

1989 Comstock LE, Thomas DD. Penetration of endothelial cell monolayers by Borrelia burgdorferi. Infect Immun 1989 May; 57(5): 1626-8.

1991 Ma Y, Sturrock A, Weis JJ. Intracellular localization of Borrelia burgdorferi within human endothelial cells.Infect Immun 1991 Feb; 59(2): 671-8

1991 Comstock LE, Thomas DD. Characterization of Borrelia burgdorferi invasion of cultured endothelial cells. Microb Pathog 1991 Feb; 10(2): 137-48.

1992 Montgomery RR, Nathanson MH, Malawista SE. The fate of Borrelia burgdorferi in Mouse Macrophages: Destruction, Survival, Recovery. (1992) V Int Conf Lb abs#143 & J Immunol 1993 Feb 1; 150(3): 909-15 http://www.jimmunol.org/cgi/reprint/150/3/909.pdf

1992 Georgilis K, Peacocke M, Klempner MS. Fibroblasts protect the Lyme disease spirochete, Borrelia burgdorferi, from ceftriaxone in vitro. J Infect Dis 1992 Aug; 166(2): 440-4.

1993 Klempner MS, Noring R, Rogers RA. Invasion of human skin fibroblasts by the Lyme disease spirochete, Borrelia burgdorferi. J Infect Dis 1993 May; 167(5): 1074-81.

1993 Haupl T, Hahn G, Rittig M, Krause A, Schoerner C, Schonherr U, Kalden JR, Burmester GR. Persistence of Borrelia burgdorferi in ligamentous tissue from a patient with chronic Lyme borreliosis. Arthritis Rheum 1993 Nov; 36(11): 1621-6 (den har jeg delvis oversat til dansk her … den bør alle borrelia eksperter kende og tænke grundigt over!)

1994 Schaller M, Neubert U. Ultrastructure of Borrelia burgdorferi after exposure to benzylpenicillin. Infection 1994 Nov-Dec; 22(6): 401-6.

1994 Schaller M, Neubert U. Bacteriophages and ultrastructural alterations of Borrelia burgdorferi induced by ciprofloxacin. J Spiro Tick Diseases 1(2):37-40, 1994.

1995 Pachner AR, Basta J, Delaney E, Hulinska D. Localization of Borrelia burgdorferi in murine Lyme borreliosis by electron microscopy. Am J Trop Med Hyg 1995 Feb; 52(2): 128-33.

1995 Hulinska D, Basta J, Murgia R, Cinco M. Intracellular morphological events observed by electron microscopy on neutrophil phagocytosis of Borrelia garinii. J Spiro Tick Diseases 1995; 2:82-86.

1995 Kersten A, Poitschek C, Rauch S, Aberer E. Effects of penicillin, ceftriaxone, and doxycycline on morphology of Borrelia burgdorferi. Antimicrob Agents Chemother 1995 May; 39(5): 1127-33.

http://aac.asm.org/cgi/reprint/39/5/1127.pdf

1996 Mursic VP, Wanner G, Reinhardt S, Wilske B, Busch U, Marget W. Formation and cultivation of Borrelia burgdorferi spheroplast-L-form variants. Infection 1996 May-Jun; 24(3): 218-26

1996 Aberer E, Kersten A, Klade H, Poitschek C, Jurecka W. Heterogeneity of Borrelia burgdorferi in the skin. Am J Dermatopathol 1996 Dec; 18(6): 571-9. Cysteformen af Borrelia burgdorferi påvises i huden.

1996 Brouqui P, Badiaga S, Raoult D. Eucaryotic cells protect Borrelia burgdorferi from the action of penicillin and ceftriaxone but not from the action of doxycycline and erythromycin. Antimicrob Agents Chemother 1996 Jun; 40(6): 1552-4. http://aac.asm.org/cgi/reprint/40/6/1552.pdf

1996 Nanagara R, Duray PH, Schumacher HR Jr. Ultrastructural demonstration of spirochetal antigens in synovial fluid and synovial membrane in chronic Lyme disease: possible factors contributing to persistence of organisms. Hum Pathol 1996 Oct; 27(10): 1025-34.

1996 Girschick HJ, Huppertz HI, Russmann H, Krenn V, Karch H. Intracellular persistence of Borrelia burgdorferi in human synovial cells. Rheumatol Int 1996; 16(3): 125-32

1996 Krause PJ, Telford SR 3rd, Spielman A, Sikand V, Ryan R, Christianson D, Burke G, Brassard P, Pollack R, Peck J, Persing DH. Concurrent Lyme disease and babesiosis. Evidence for increased severity and duration of illness. JAMA 1996 Jun 5; 275(21): 1657-60.

1997 Brorson O, Brorson SH. Transformation of cystic forms of Borrelia burgdorferi to normal, mobile spirochetes. Infection 1997 Jul-Aug; 25(4): 240-6. Det lykkes Brorson at konvertere Borrelia burgdorferi spirokæter til cysteformer og ved tilbageførsel til BSK-II medie producers påny spirokæter!

1997 Dorward DW, Fischer ER, Brooks DM. Invasion and cytopathic killing of human lymphocytes by spirochetes causing Lyme disease. Clin Infect Dis 1997 Jul; 25 Suppl 1: S2-8.

1997 Tylewska Wierzbanowska S, Chmielewski T. The isolation of Borrelia burgdorferi spirochetes from clinical material in cell line cultures. Zentralbl Bakteriol 1997 Oct; 286(3): 363-70.

1997 Escudero R, Halluska ML, Backenson PB, Coleman JL, Benach JL. Characterization of the physiological requirements for the bactericidal effects of a monoclonal antibody to OspB of Borrelia burgdorferi by confocal microscopy. Infect Immun 1997 May; 65(5): 1908-15,
http://iai.asm.org/cgi/reprint/65/5/1908.pdf Direct IF-test for Borrelia burgdorferi. Contain several pictures of beginning spheroblast L-form / cyst formation - these authors think falsely, that formation of such bodies is a dying phenomenon only, instead of - what we know today - it was the spirochetes attempt to survive very adverse conditions, see other references.

1998 Brorson O, Brorson SH. A rapid method for generating cystic forms of Borrelia burgdorferi, and their reversal to mobile spirochetes. APMIS 1998 Dec;106(12):1131-41. For excerpts see LymeRICK.

1998 Brorson O, Brorson SH. In vitro conversion of Borrelia burgdorferi to cystic forms in spinal fluid, and transformation to mobile spirochetes by incubation in BSK-H medium. Infection 1998 May-Jun;26(3):144-50.

1998 Chary-Valckenaere I, Jaulhac B, Champigneulle J, Piemont Y, Mainard D, Pourel J. Ultrastructural demonstration of intracellular localization of Borrelia burgdorferi in Lyme arthritis. Br J Rheumatol 1998 Apr;37(4):468-70.
http://rheumatology.oupjournals.org/cgi/reprint/37/4/468.pdf

1998 Krause PJ, Spielman A, Telford SR 3rd, Sikand VK, McKay K, Christianson D, Pollack RJ, Brassard P, Magera J, Ryan R, Persing DH. Persistent parasitemia after acute babesiosis. N Engl J Med 1998 Jul 16;339(3):160-5 .

1998 Manion TB, Khan MI, Dinger J, Bushmich SL. Viable Borrelia burgdorferi in the urine of two clinically normal horses. J Vet Diagn Invest 1998 Apr;10(2):196-9. Direct IF-test for Borrelia burgdorferi

1999 Brorson O, Brorson SH. An in vitro study of the susceptibility of mobile and cystic forms of Borrelia burgdorferi to metronidazole. APMIS 1999 Jun;107(6):566-76

1999 Grab DJ, Lanners H, Martin LN, Chesney J, Cai C, Adkisson HD, Bucala R. Interaction of Borrelia burgdorferi with Peripheral Blood Fibrocytes, Antigen-Presenting Cells with the Potential for Connective Tissue Targeting. Mol Med 1999 Jan;5(1):46-54.

1999 Hulinska D, Votypka J, Valesova M. Persistence of Borrelia garinii and Borrelia afzelii in patients with Lyme arthritis. Int J Med Microbiol Virol Parasitol Infect Dis 1999 Jul;289(3):301-18.

1999 Burgdorfer W. Keynote Address - The Complexity of Vector-borne Spirochetes (Borrelia spp). 12th International Conference on Lyme Disease and Other Spirochetal and Tick-Borne Disorders Day 1 - April 9, 1999; Medscape http://www.medscape.com/viewarticle/429454 (kræver gratis oprettelse af login – så for nemheds skyld et PDF udprint derfra)

2000 Alban PS, Johnson PW, Nelson DR. Serum-starvation-induced changes in protein synthesis and morphology of Borrelia burgdorferi. Microbiology 2000 Jan;146 ( Pt 1):119-27. http://mic.sgmjournals.org/cgi/reprint/146/1/119.pdf

2000 Wang P, Gartenhaus R, Sood SK, DeVoti J, Singer C, Dorante G, Hilton E. Detection of Borrelia DNA in Circulating Monocytes as Evidence of Persistent Lyme Disease. J Spiro Tick Diseases 7(1):16-19, 2000.

2001 Eldoen G, Vik IS, Vik E, Midgard R. Lyme Nevroborreliose i Møre og Romsdal. Tidsskr Nor Laegeforen. 2001 Jun 30;121(17):2008-11. 14 af 25 (56%) patienter havde positive Borrelia burgdorferi-IgM and IgG titre i cerebrospinal væske, trods negative tests i serum!

2001 Gruntar I, Malovrh T, Murgia R, Cinco M. Conversion of Borrelia garinii cystic forms to motile spirochetes in vivo. APMIS. 2001 May;109(5):383-8.

2001 Skarphedinsson S, Sogaard P, Pedersen C. Seroprevalence of human granulocytic ehrlichiosis in high-risk groups in Denmark. Scand J Infect Dis 2001;33(3):206-10

2002 Burrascano J. Diagnostic hints and treatment guidelines for Lyme and other tick borne illnesses 14. ed. Nov. 2002 : http://www.ilads.org/burrascano_1102.htm

Bowen RTI: www.bowen.org - om test for flåtbåren infektion http://www.bowen.org/NewSite/LymeDisease.html (JoAnne Whitaker CV (Schaller giver oversigt, inkl. flere af dr. Whitakers publicerede referencer i PDF)

LymeRICK (Lyme borreliosis and Related Infections Center of Knowledge) meget mere om spirocheter, deres cysteform m.v. http://LymeRICK.net/ …og om persisterende borreliose efter antibiotika: http://LymeRICK.net/persistent-borreliosis.htm og meget meget mere … specielt om HØJ OPLØSNINGS VIDEOMIKROSKOPI for SPIROKÆTER og andre flåtbårne infektioner: http://LymeRICK.net/videomicroscopy.htm

ILADS (International Lyme borreliosis and Associated Diseases Society): www.ilads.org