Om
Jarisch-Herxheimer forværrings-reaktion, TNF,
neurotoxiner og nye
behandlings-aspekter af kroniske sygdomme ?
Ritchie Shoemaker (RS, http://www.chronicneurotoxins.com/
) har udover FACT (functional acuity contrast test ~VCS ~ synskontrast test) og diverse rutine-blodprøver, systematisk målt TNF (tumor necrosis factor) og andre cytokiner (IL-RS laver som det fremgår vævstype-bestemmelse (med DNA teknik ) og finder klar korrelation mellem visse genotyper og øget følsomhed for visse mikrobielle toksiner og finder at der findes multisensitive genotyper, der ’reagerer på det hele’.
Det er derfor tænkeligt at der er forskellige genetiske defekter i f.eks. leverens afgiftnings-system - kunne f.eks. være mangelfuld dannelse af bindings-stoffer nødvendige for permanent udskillelse af stoffer ? - der gør at nogle mennesker, men ikke alle, har en særlig dårlig afgiftning af visse toksiner, der kan føre til akut eller kronisk sygdom, når afgiftningssystemet ikke kan følge med.
Ritchie Shoemaker fandt lidt ved et tilfælde – idet hans pfiesteria toxin forgiftede patienter udover mange andre neurotoxin symptomer havde sekretorisk diare, hvorfor han afprøvede cholestyramin’s evne til at stoppe diareerne - ud af at dette stof, der hverken optages eller omsættes i mavetarmkanalen, men blot forsvinder ud i kummen, med hvad det måtte have bundet til sig undervejs, OGSÅ kunne reducere diverse neurocognitive symptomer på få ugers behandling med 4 breve cholestyramin om dagen – der måtte altså være tale om et eller flere neurotoxiner som udskilles i galden, men reabsorberes og recirkuleres – måske i det uendelige i de ’dårlige afgiftere’.
Han har siden undersøgt stoffets evne til at afgifte og reducerer neurotoxin-symptomer ved mange andre biotoxin forgiftninger udover pfiesteria, ciguatera, giftige cyanobakterier, skimmelsvampe, borrelia, babesia, anthrax, m.fl. – kroniske sygdomsbilleder som har masser af lighedspunkter med kronisk udmattelses-syndrom (CFS) !
Generelt om visse
bakterielle toxiner
Schmitt CK m.fl. Bacterial toxins: friends or foes? (PDF)
Om borrelia-toxin:
En Medline søgning 'borreli* + toxi*' - gav blandt andet en reference af Joanna Zajkowska m.fl. hvor der i abstrakt står: "Neurotoxin,
produced by B. burgdorferi Bbtox1 was
identified." – artiklen er desværre på polsk, så jeg skrev til JZ og bad om uddybning og hun sendte mig kopi af abstract fra VIII 1999 Munich, Germany Lyme conf., som omtales her og som er stort
set er identiske med indholdet i dette abstrakt + kopi her
/ af Sam T Donta, Suzanne E.
Martin, Mark J Cartwright : A novel toxin(Bbtox1)
of Borrelia burgdorferi. “The
effects of Bbtox1 are consistent with a mechanism of action similar to that of botulinum C2 and other cytoskeletal
toxins. Studies are underway to identify the cellular target of Bbtox1 and its
role in Lyme Disease. In addition, a homologous gene
in Treponema pallidum of undefined function is being analyzed to determine if
it codes for a toxin similar to Bbtox1.”
[2007/09 tilføjelse: Donta et
al. har ikke publiceret i tidsskrift, der er søgbart på PubMed, men hele PATENT
teksten med beskrivelsen af de to spirokæte toksiner findes siden 2003 i US
patent: 6,667,038 ]
STAPHYLOCOC-toxin?
- giver tilsyneladende reduceret MSH udskillelse jf. Ritchie
Shoemaker
hvilket muligvis kan være en årsag til svær CFS / MSH-mangel syndrom ?
Det der indtil videre underbygger denne formodning er foreløbig:
En interessant vinkel er at micrococcer danner et vækkelses-’hormon’ (rpf) som ikke alene er i stand til at vække dens egne artsfæller men også forskellige MYCOBAKTERIER. Kunne det tænkes at samme rpf kunne vække andre mikroorganismer som Borrelia til øget og konstant aktivitet i tilfælde af blandings-infektion med micrococcer?
Antibiotisk behandling vil naturligvis medvirke til at
fremavle multi-antibiotika-resistente micrococcer og det er muligt at det i
mange lande ganske udbredte forbrug af antibiotiske vækstfremmere til dyr, der
på verdensplan langt overstiger antibiotika-forbruget til syge mennesker! (Danmap
2002), kan være en meget vigtig årsag til stor udbredning
af multiresistente bakterier – herunder staphyloccer
og tarmbakterier - i de senere årtier, som er sammenfaldende med en stigning i
CFS og fibromyalgi. Det skal lige nævnes at selv normalt forekommende hudbakterier (staphylococcus epidermidis), der normalt anses for ret harmløse, kan give
alvorlig invasiv infektion f.eks. endocarditis.
Udskillelse af toksiner sker enten via lungerne (CO2 og andre gasser), nyrerne (urinen), leveren (galden), huden (sved), eller håret (især mineraler og tungmetaller). Faserne i levernes afgiftnings-funktion beskrives og kan vurderes indgående ved en såkaldt ’Liver detoxification profile’ (se også www.GSDL.com . Tilsvarende – langt mere dybdegående analyser af metaboliske funktioner end det der i dag tilbydes i det offentlige danske system - kan bestilles via Nordic Laboratories (Metametrix (www.metametrix.com m.fl.)
I leveren nedbrydes / omdannes toksiner dels i fase 1 ved forskellige processer hydrolyse, oxidation, sulfoxidation, reduktion til mellemprodukter. Cytochrome P450 systemet kan stimuleres til at yde mere end vanligt ved jævnlig eksposition for toksiner, men der er en maksimal grænse. Overskrides denne kapacitet, vil der ophobes uomdannede stoffer. Kapacitets-tilpasningen i omdannelses-systemet er velkendt for de fleste, idet alkohol, sovemidler, epilepsi-midler o.m.a. stimulerer leverens enzymsystemer efter nogen tids brug giver tilvænning = udvikling af tolerance – og kan give anledning til uheldige interaktioner med lægemidler og visse fødemidler. Øget enzym-aktivtet kan føre til mindsket effekt af lægemidler pga. hurtigere omdannelse og konkurrence om detox-vejen kan føre til toksiske symptomer pga. ophobning af det stof hvis omdannelse og udskillelse er forsinket.
Sommetider er de stoffer der kommer ud af fase 1-reaktionen
endnu mere toksiske end det primære stof, og det er derfor vigtigt at de
udskilles hurtigst muligt – og det giver store problemer hvis ikke fase 2
processerne kan følge med ! Ophobning af toxiner kan naturligvis også virke immuno-toksisk.
Forhøjede leverenzymer (lever-toksicitet) er et meget almindeligt fund hos patienter med kroniske (flåtbårne) infektioner, der som regel normaliseres på klinisk virksom antibiotisk behandling.
(Neuro-)toksinerne er meget små molekyler og de er meget fedtopløselige – dvs. de ophobes i fedtvæv, knoglemarv, nervevæv - og pga. samme egenskaber – ringe størrelse og høj fedtopløselighed = god membran passage, vil de let kunne re-absorberes over f.eks. tarmens slimhinder, hvis de udskilles i uændret / ubundet form.
Diskrimination af gråtoner (synskontrast) er tilsyneladende en af de neurologiske funktioner, som reagerer tidligst på nedsat gennemblødning / neurotoksin påvirkning og fordelen er at denne synsfunktion let og hurtigt kan måles med FACT = functional acuity contrast test, udviklet af Ginsburg. http://www.contrastsensitivity.net/csc.html
Bl.a. Kenneth Hudnell har vurderet FACT som screenings-instrument og sammenlignet med dels alm. (3-4 timers) neuropsykologisk test og computerbaserede tests og har vist at denne test kan påvise neurotoxin-påvirkning med meget høj grad af følsomhed og meget hurtigere (på kun 10-15 min) end alle andre tests, samtidig kan den laves hvor som helst bare der er tilstrækkeligt lys, og patienten skal ikke klædes af – altså en meget velegnet test til screening for neurotoksisk påvirkning, som alle læger burde benytte sig af, ligesom som de i dag tager EKG og lytter med stetoskopet. En anden fordel ved FACT er at kontrast-defekten retter sig ved fjernelse af toxin fra organismen og dermed kan anvendes som kontrol af behandlingen .En abnorm FACT er tegn på neurotoksin-påvirkning, men siger ikke noget om HVILKET toksin – anamnesen og relevante analyser må afgøre om der er tale om tungmetalforgiftning (kviksølv), exogene toksiner som pfiesteria, ciguatera, giftige cyanobakterier (blå-grøn alger), skimmelsvampe – eller endogent producerede toxiner som abnorme metabolitter pga. inborn error of metabolism (Charcot-Marie-Tooth S ?) eller fra mikrober der parasiterer os.
En særdeles vigtig sammenhæng Ritchie Shoemaker har fundet er at høj TNF-alfa (tumor necrosis factor alfa) klart korrelerer, dels til nedsat synskontrast funktion, dels til kalibervekslen og nedsat gennemblødning i de små kar inde i øjet, målt med et såkaldt Heidelberg doppler flowmeter.
TNF stiger normalt kraftigt under Herxheimer-reaktion (velkendt ved behandling af spirochete- og andre infektioner) - hvad enten den skyldes antibiotika eller cholestyramin, andet? - og samtidig med høj TNF finder RS udtalt dyk i FACT og nedsat gennemblødning i øjets kar.
Behandling med de nye type2-diabetes midler – glitazoner (Actos® Avandia ® = PPAR-gamma receptor stimulatorer) har vist sig at BLOKERE for stigning i TNF og Herx-symptomer henh. dyk i synskontrast – disse midler kan altså bruges som Herx-forebyggende og Ritch bruger Actos 45 mg dgl. - men dette er desværre ikke muligt i Danmark endnu - eftersom der fra Lægemiddelstyrelsens side er lagt begrænsninger på anvendelsen. Midlet er ikke tilskuds-berettiget og findes i Danmark kun i 30 mg (ca. 23 kr./stk.) og 15 mg (ca. 15 kr./stk) – så det vil være uden for økonomisk rækkevidde for de fleste, med mindre der kan opnås enkelttilskud.
TNF er et peptid cytokin som inducerer blødning og nekrose i nogle svulster og bevirker den svære afmagring (wasting, cachexia) som kan ses ved fremskredne infektioner og cancer. Priming af endothel-cellerne med TNF-alfa kunne netop være et kritisk trin i udviklingen af endothelskade for TNF kan nemlig binde sig til karvæggens celler (endothel) og bevirke adhæsion af hvide blodlegemer (leucocyter) til karvæggen – en sandsynlig forløber for karbetændelse (vasculitis) og thrombose (blodpropper), samt for udvikling af åreforkalkning (aterosclerose). Karvæggen celler har en meget vigtig barriere funktion. Den skal regulere passagen af stoffer / væske over membranen, og denne funktion ophæves helt eller delvis, hvis karvæggens celler (endothel) beskadiges, så stoffer som normalt ikke skulle kunne passere cellevæggen nu kan passere, f.eks. Paracetamol og albumin, sidstnævnte har stor betydning for opretholdelse af det kolloid-osmotiske tryk (væske-balancen). Derved risiko for væske-udtræden (ødem) i hjernen og lungevæv (lungeødem ) eller andetsteds; en del tyder på at TNF og IL-1 kunne være mediatorer i udviklingen af ødemer, som det ses ved endotoxisk shock. TNF-alfa er øget ved mange neuropathologiske tilstande, inklusive multiple sclerosis (dissemineret sclerose), cerebral malaria og HIV encephalitis. En in vivo undersøgelse viste at TNF direkte indsprøjtet i corpus striatum og undersøgt ved (funktionel) MRI fandt følger i form af reduceret cerebralt blod volumen, vasokonstriktion, forstyrret vævs-homeostase og brudt blod-hjerne-barriere.
Brudt blod-hjerne barriere betyder
naturligvis, at hjernen kan blive påvirket af toksiske stoffer, som normalt
ville blive holdt ude.
TNF har vist sig at være involveret i patogenesen af mange kroniske sygdomme, herunder autoimmune sygdomme som ledegigt (rheumatoid arthritis) og kronisk tarmbetændelse (Mb. Crohn
– foruden som led i Jarisch-Herxheimer-reaktion – behandling med stoffer der sænker TNF, som f.eks. infliximab (Remicade ®) er det sidste nye.TNF’s vigtigste funktion er at inducere ’programmeret celledød’ (apoptose) og dermed fjernelse af syge celler – hvad enten de er inficerede eller er ved at udvikle sig til cancer-celler, som ikke lader sig regulere. Er henfaldet stort taber patienten vævsmasse (evt. også raske celler, autoimmun).
Netop ved intracellulær infektion er cytokiner – herunder TNF - og det T-cellulære immunrespons de vigtigste faktorer for bekæmpelsen af infektionen, for antistoffer trænger ikke intracellulært. Tilsvarende immun-reaktion induces af ALLE INTRACELLULÆRE INFEKTION – hvilket kan forklare de mange lighedspunkter i sygdomsudtryk ved mange kroniske sygdomme, der gør det svært at finde ud af hvad problemet er.
Helbredelse af intracellulær infektion kræver naturligvis destruktion af de syge celler på et tidspunkt i parasitternes livscyklus hvor de ikke er klar til at blive frisat og uden at det går ud over de raske celler (~autoimmun reaktion), det sidste kræver et meget fint tilpasset respons, så de proinflammatoriske cytokiner nedreguleres ligeså snart infektionen eller canceren er nedkæmpet.
Det må naturligvis være i parasitternes interesse at styre ødelæggelsen af de celler de bebor til netop det tidspunkt i deres udvikling, hvor parasitternes afkom er modent til at gå ud og inficere nye celler.
Mange virus, bakterier og parasitter gør formentlig netop
dette via NF-kB
aktivering, der gør cellen mindre følsom for TNF.
Der må satses på behandling der enten modvirker NF-kB aktivering (se ovennævnte link om arsenik og selen) eller som mindsker et højt TNF, så vævsdestruktion minimeres og af sidstnævnte synes PPAR-gamma aktivatorer der slukker for TNF-produktionen på gen-niveau i fedtcellerne det mest velegnede – se nedenfor.
PÅ den anden side kan total fjernelse af TNF have en bagside at det måske kan føre til øget risiko for cancer-udvikling, idet der så mangler en vigtig ’oprensings-faktor’.
TNF og det
cellulære stofskifte:
Nyere forskning har
vist at fedtceller
ikke bare – i modsætning til hvad man før troede – opmagasinerer fedtstoffer,
men har andre funktioner, læs flere tema-artikler om fedme og endokrin funktion
af fedtvæv i Ugeskrift
for læger 2001/21 og i Ugeskrift
for læger 2002/16.
F.eks. Fedtcellernes
stofskifte. Ugeskr Læger 2001;163(21):2921 – afsnittet ”Fedtvævet
som endokrint/parakrint organ”, citat: ”Siden det i 1987 blev påvist, at fedtvævet
secernerer proteinet adipsin, er der blevet
identificeret en lang række substanser, som secerneres fra fedtvævet. Flere af
disse har virkninger både på regulationen af
organismens energibalance og på fedtvævets egen metabolisme (9). Fedtvævet
secernerer stoffer som leptin, tumour
necrosis factor-a (TNFa), interleukin-6 (IL-6), plasminogenaktivatorinhibitor
1 (PAI-1), angiotensinogen, transforming
growth factor-a (TGFa) og måske insulin-like growth factor-1 (IGF-1) samt de tidligere omtalte proteiner
LPL og ASP. Leptin er det
bedst undersøgte af de nævnte stoffer, og hos mus er det demonstreret, at leptin spiller en rolle for vægtreguleringen og for kønsmodningen. Effekten på vægtreguleringen opnås
via hypotalamiske leptinreceptorer.
Fedtvævets leptinproduktion påvirkes af
ernæringsstatus, og insulin synes at stimulere produktionen, mens katekolaminer hæmmer den [katekolaminer
er forhøjet ved stress !!!]. Selv om der er en
klar sammenhæng mellem fedtmasse og leptinkoncentration
i mennesket, er det dog endnu uvist, om leptin
spiller en afgørende rolle i den humane vægtregulation.
Med hensyn til TNFa og IL-6 synes fedtvævets
produktion af disse cytokiner at kunne have betydning for immunsystemets
funktion og overordnet også for regulationen af
energibalancen. Ligeledes synes fedtvævets produktion af PAI-1 at være af
betydning for organismens koagulationsstatus, og den kan være en medvirkende
årsag til den øgede trombosetendens ved fedme, ligesom produktionen af angiotensinogen kan spille en rolle for blodtryksregulationen.”
Fedtvævet og
insulin-resistens: resistin og adiponectin.
Ugeskr Læger 2002;164(16):2173, citat: "Talrige
studier har vist, at TNF- α kraftigt inducerer
insulinresistens, og at serum-TNF- α er øget ved
både human og murin fedme." …
TNF
kan medføre relativ insulin-resistens – med uheldige konsekvenser i form af
type 2 diabetes, hyperinsulinæmi, omdannelse af
sukker til fedtsyrer der deponeres i fedtvævet, førende til fedme. Pioglitazone ophæver tumor necrosis factor-alpha induceret
insulin resistance (PDF)
TNF-a hæmmer flow og
insulin signalering, førende til NO produktion i aortic endothelial celler (PDF)
(PDF) TNF-a som inducer af insulin resistance:
TNF-a expression er øget i abdominalt fedt og muskelvæv hos overvægtige individer og i
mange fedme dyre modeller. Graden af TNF-a expression er positivt korreleret med graden af fedme og
niveauet for plasma-insulin og aftager med øgning i insulin sensitivitet
(67-69). Cirkulerende mængde TNF-a er forhøjet i fede
personer og falder med vægtreduktion. (70). Yderligere støtte for dets rolle på
virkning af insulin følsomheden kommer fra studier af opløselig TNF-receptor IgG fusions protein, som neutraliserer TNF-a når det gives til dyr med insulin resistens; denne
neutralisering var associeret med øgning i insulin virkning (71). Selvom
lignende studier i mennesker ikke viste samme (72), så foreligger muligheden
stadig at TNF-a forårsager insulin resistance på en parakrin måde og
at cirkulerende niveau af TNF-a repræsenterer lækage
ind i cirkulation efter øget udskillelse fra vævene. Hvorvidt effekten af TNF-a er direkte eller indirekte er endnu ikke påvist,
fordi det er vist at TNF-a stimulerer leptin sekretion fra adipocyter,
og at fri fedtsyre (FFA) niveau korrelerer med TNF-a niveau. Både leptin og FFA spiller en rolle ved insulin resistens (73-75). TNF-a har direkte effekt på insulin signal kaskaden i
dyrkede celler. TNF-a øger Ser fosforyleringen
af IRS-1 og IRS-2 (Fig.3). Serine fosforylering
af disse substrater resulterer i reduktion af både insulin-receptor Tyr auto-fosforylering og Tyr kinase aktivitet af receptoren og reducerer markant
IRS molekylernes evne til at koble sig til receptoren og interagere med ’downstream pathways’, så som
PI3-K (59, 76) og glukose transport (77).
De mekanismer ved hvilke TNF-a øger IRS Ser fosforyleringen kan inkludere sphingolipid
metabolisme med dannelse af ceramid (78), som så
regulerer Set/Thr kinaser (ceramide aktiveret kinaser, PKCz og Raf 1) eller OKCe, som direkte øger TNF-a
effekters (79,80). Interessant nok så medfører aktivation
af peroxisome proliferator-aktiveret
receptor-g (PPARg) via thiazolidinedionerne (TZDs ~’glitazoner’) reducerer ekspressionen af TNF-a
og hindrer TNF-a’s hæmning på insulinets virkning
(81). Selvom TNF-a’s rolle mht. at inducere og
vedligeholde insulinresistance stadig ikke er helt
afklaret, så representerer det er paradigme fra
hvilket forskerne langsomt har akkumuleret en stor mængde information som har
sat dem i stand til at formulere mere eksakt de mekanismer der er involveret
ved insulin resistance som det ses ved fedme og
type2-diabetes.
PPARg’s rolle ved insulins virkning og insulin-resistance: PPARg familien
inkluderer PPARa, -d og –g. Disse nukleære
receptorer heterodimeriserer med retinoid
X receptoren (RXR) og regulerer transkriptionen
af et antal gener. PPARg
i særdeleshed, er vist at være involveret i regulations
gener involveret i adipogenese and som følge deraf,
insulin virkning. Adipogenese
involverer et antal trasnkriptionsfaktorer
inkluderende PPARg C/EBPs,
og ADD-1/SREBP-1 (82). For eksempel, aktivering af PPARg
via TZDs øger adipocyt
differentieringen og inducere udtryk af gener involveret i insulinets virkning.
Disse gener inkluderer aP2, PEPCK, acylCoA synthase og lipoprotein lipase (83-85). I
tillæg hæmmer PPARg aktivering leptin
genets expression, så vel som TNF-a,
som yderligere er en hæmmer af PPARg gen expression (86). Vækst faktorer der stimulerer cellulær proliferation blokerer fedt-celle differentiering. Denne
effekt medieres via aktivering af MAP kinase, som fosforylerer PPARg på Ser og
derved reducerer dets aktivitet. Så det synes åbenlyst at PPARg
må spille en signifikant rolle i patofysiologien af
fedme og type2-diabetes. Dette støttes af den nylige beskrivelse af to familier
hvis mutationer i PPARg forårsagede svær insulin
resistens og diabetes (87). TZDs er en ny klasse
lægemidler der blev introduceret for nylig til behandling af type 2 diabetes
som fungerer ved direkte binding til og aktivering af PPARg.
PPARg udtrykkes ved meget højere niveau i fedtvæv
sammenlignet med muskel og lever. Imidlertid øger PPARg
ligander insulin sensitiviteten i både muskel og
lever. Effekten af TZDs og PPARg
kan være indirekte, hvorved den primære effekt på adipocyter
bliver sekundært transmitteret til muskel og lever via andre mediatorer, så som ændringer i TNF-a,
leptin eller FFAs (88). For
eksempel, TZDs inducerer lipoprotein
lipase, hvorved der induceres øget triglycerid optag i fedtvæv, og reduktion i cirkulerende FFAs, som så reducerer insulin resistensen i lever og
muskel. Alternativt, den lille mængde PPARg i muskel
og andre væv kan være farmakologisk sufficient til at starte respons på
farmakologiske doser af TZDs. Interessant nok, TZDs kan øge insulin virkningen selv i fravær af fedtvæv
(89). Til slut, øget GLUT4 gen expression er en
vigtig mekanisme, som kan forklare forbedringen i insulinets virkning i target vævet efter behandling med TZDs.
Fedt syrer og insulin resistance (lipotoxicitet): Ved både fedme og
type 2 diabetes er plasma FFA forhøjet. Der er tiltagende evidens som støtter den
opfattelse at FFAs har effekt på insulinets virkning
på target væv. Den eksakte måde som insulinets
virkning hæmmes er endnu ikke veldefineret.
Imidlertid er der demonstreret FFA induceret
defekt på niveauet af glukose optagelse i muskelvæv, fosforylering
af glukose og glykogen syntese (90,91). Det er yderligere foreslået at de
mekanismer hvor TNF-a og leptin
fører til insulin resistance og hvor TZDs øger insulin følsomheden, kan trigges
indirekte via reduktion i FFA niveau (92,93).
Kan den hurtige udtrætning og langsomme regeneration ved ”kronisk træthedssyndrom” (ME-CFS) m.fl. andre kroniske sygdomme præget af ekstrem og
hurtig udtrætning efter ganske kort tids fysisk arbejde, måske have sin (delvise)
forklaring i at kronisk inflammation
~ høj TNF =>
BÅDE insulin resistens OG nedsat mikrocirkulation af
vævene (karskade)?
Nedsat mikrocirkulation i væv fører til såvel forringet transport af næringsstoffer som
sukker og ILT til alle cellerne (f.eks. i muskler og hjerne) samt til forringet borttransport af affaldsprodukter
fra stofskiftet og toksiner fører til ophobning; ved iltfattigt (anaerobt) stofskifte omdannes pyruvat
til laktat, i stedet for til Acetyl-Coenzym-A, dvs. Krebs
energi cyklus kommer til at mangle substrat til energidannelsen; laktat-ophobning
=> ”syrefornemmelse i musklerne”.
Dertil kommer yderligere, at insulin resistens - også udløst af TNF – fører til
forringet sukkeroptagelse, dvs. der
bliver mangel på sukker – det stof vi skal have omkring 60%
af energien fra – inde i cellerne.
Sammenlagt kan denne biokemiske viden give os en vældig god forklaring på mange
af de symptomer som SYNDROM patienter klager over! – det forklarer såvel den
hurtige udtrætning, den langsomme regeneration, syrefornemmelsen i muskler efter
kort tids fysisk aktivitet samt diverse hjernefunktionsforstyrrelser (neurocognitive forstyrrelser), simpelthen fordi der mangler
brændstof (sukker) og ilt i cellerne så der ikke kan produceres tilstrækkeligt med
energi hurtigt nok og ophobes
affaldsstoffer. SPECT og PET viser netop
mikrocirkulationsforstyrrelser i hjernen hos pt. med
ME/CFS, kronisk borreliose henh. depression! – ovenstående er dog næppe de
eneste forstyrrede biokemiske mekanismer; læs mit resume af Vance Spence’s foredrag ved konf.
i Sheffield 2005 for DanInfekt (hvis du melder dig ind i foreningen kan du finde flere resumeer fra
den konf. på DanInfekt hjemmesiden, efter medlems-login
naturligvis!).
Nogle psykologi-fikserede – sikkert uden at have et basalt kendskab /
forståelse af de ovennævnte vel beskrevne biokemiske processer - mener at disse
kronisk syge folk er psykisk syge / neurotikere / ”har ondt i livet” / somatiserer. Mage politikere tror åbenbart på psyko’erne, for samfundet signalerer tydeligt i disse år at
man mener der er det rigtige at nægte KRONISK SYGE FOLK MED SYNDROM SYGDOMME EN
FØRTIDSPENSION, og i stedet vil man absolut TVINGE FOLK I AKTIVERING/ARBEJDE, uden
hensyntagen til at de mennesker rent faktisk har reelt nedsat fysisk og mental
kapacitet – og at arbejdsgivere og medarbejdere ikke har forståelse og presser
folk ud over alle grænser fordi der angives at være mangel på arbejdskraft;
disse syge mennesker kan ikke bare tage sig sammen, for de KAN IKKE GØRE NOGET
FOR AT ØGE DERES ENERGIPRODUKTION på cellulært niveau og de kan faktisk heller ikke
genoptrænes, så længe den kroniske inflammation fortsat forårsager så alvorlige
stofskifte forstyrrelser som anført ovenfor!
Disse folk MANGLER IKKE VILJE til at træne/arbejde, de mangler simpelthen ENERGI;
mange har i nogle år før de opgiver og søger førtidspension faktisk prøvet på
at knokle sig ud af sygdommen, blot for at blive endnu mere syg af knokleriet; erfaringen fra mit lille forskningsprojekt (om
end få patienter med langtidsført symptomdagbog) viser
da også, at lige så snart deres kroniske borreliose er blevet behandlet indtil der
er opnået en ny bedre lagfase med sjældnere (månedlige) opblusninger-
det opnås som regel efter ca. 3-6 måneders behandlingstid! - så får folk endelig
lidt overskud til at kunne træne igen og kan også tåle det, undtagen under de
tilbagevendende opblusninger (flares) der er så karakteristisk for borreliose;
under flares oplever pt. nemlig akkurat de samme udtrætnings-symptomer, som de havde
hele tiden før antibiotika behandling! – i gode perioder udenfor flares ligger
deres basis symptomscore typisk på ca. 50-75% UNDER hvad
den var på før diagnose og behandling i projekt, og ofte når de lige så højt i niveau
under flares, men heldigvis kun i kort tid (3-5 dage), som de før lå på altid
før behandling!
Det ville være hensigtsmæssigt
om den kronisk trættes omgivelser – sundhedspersonalet, socialforvaltningen,
jobformidlingen, arbejdsgiveren, familien og vennerne – alle KUNNE FORSTÅ OG
ACCEPTERE ÅRSAGSMEKANISMERNE – så de kunne lære at lade være med at PRESSE og HÅNE
de syge og lære at tage til takke med hvad den syge FORMÅR under de givne
omstændigheder!
Bedst vil det selvfølgelig være om årsagerne til den KRONISKE INFLAMMATION
kunne klarlægges og behandles KAUSAL – som tilfældet f.eks. er med kronisk /
sen borreliose, hvis blot man undersøger folk tilstrækkeligt godt!
Det er nemlig EKSTRA
HÅRDT at blive beskyldt for at være psykisk syg og udsat for omgivelserne PRES,
HÅN og AFSKY, fordi folk ikke forstår, når man er reelt syg og IKKE KAN ÆNDRE PÅ
ÅRSAGEN SELV!
Patienternes
erfaring er at deres SUBJEKTIVE SYMPTOMER regnes ikke, at der skal FORELIGGE ABNORNE OBJEKTIVE UNDERSØGELSES-RESULTATER, så der kan
påvises en lægeligt og socialt acceptabel ÅRSAGS- eller MEKANISME forklaring – en
DIAGNOSE – før nedsat kapacitet pga. SYGDOM kan accepteres i det danske samfund.
Det ville derfor være
hensigtsmæssigt om man kunne DIAGNOSTICERE DE NÆVNTE FORANDRINGER hos ”kronisk
trætte” OBJEKTIVT, så disse mennesker kunne få relevant behandling og økonomisk
underhold som kunne give dem fred for pres, indtil de kan tåle det igen; derfor
ville det være hensigtsmæssigt om man også her i Danmark kunne måle TNF i
lighed med diverse andre inflammations-markører på patienter med kronisk
sygdom. Det ville være hensigtsmæssigt om man kunne lave skanninger hjernens mikrocirkulation – fordi abnorme fund ville give forståelse
og accept af patientens ringere formåen, selvom patienten måske IKKE SER SÆRLIG
SYG UD I ROLIG FASE!
TNF-aktiviteten og dermed symptomsværhedsgraden svinger
naturligvis i takt med mikrobernes aktivitet / livscyklus, så det er vigtigt
lægen timer sin prøvetagning for inflammations-markører og gennemblødning til
når der er højest aktivitet i sygdommen – det kan symptomdagbogen bruges til at
finde ud af! – eftersom disse måle-parametre sikkert kan være helt normale ind imellem
opblusningerne, f.eks. hos en patient med en månedlig Borrelia-cyklus,
hvis de tages en uges tid før næste opblussen, hvor pt. har det næsten normalt!!!
Hvis disse syge mennesker
skal have en chance for at kunne komme i og bevare et (lettere) arbejde, så
deres arbejdskraft kan udnyttes i en tid med mangel på folk, så er det bydende
nødvendigt at såvel arbejdsgiver som kolleger både forstår og accepterer baggrunden
for den svingende arbejdskapacitet og at alle accepterer, at den syge ikke
altid vil kunne overholde DEDADLINES /
FASTE AFTALER altid – at funktionsevnen kan være svingende og der vil være mange
sygedage indimellem; patienten kan kun gøre sit bedste under de givne
omstændigheder – men det kan der faktisk komme meget godt ud af, hvis
omgivelserne ikke presser på, men tager det som kommer ud af den syges indsats hen
ad vejen – og i så fald er det også en glæde for patienten at kunne yde :)
Teorien er altså
nu at biotoxiner – f.eks. fra kronisk persisterende
infektioner som borreliose og babesiose – netop inducerer afgivelse af store mængder TNF fra fedtceller, der dels
giver problemer med reguleringen af
fedtstofskiftet (via leptin) => overvægt
og type-2 diabetes.
RS m.fl. har som nævnt i praksis vist at TNF
reduceres og at Jarisch-Herxheimer reaktion kan forebygges med pioglitazone Actos 45 mg x 1 dgl.
RS anbefaler at starte Actos
ugen før start på antibiotika / cholestyramin og fortsætte dette i mindst den
første måned af cholestyramin-behandlingen, evt.
længere hvis symptomerne indicerer det. Der er ingen risiko for udvikling af
lavt blodsukker (hypoglykæmi) ved behandling med TZDs / ’glitazonerne’, da
stofferne ikke sænker blodsukkeret direkte, men derimod fjerner en relativ
insulin-resistens ved at sænke TNF, så sukkeret bedre kan komme ind i cellerne.
Blodsukkeret reguleres ganske på normal vis via insulin/glukagon balancen.
Ødemtendens synes at være den hyppigste bivirkning af ’glitazonerne’.
RS beskriver i bogen ’Lose
the weight you hate’ at nogen af hans Borrelia-patienter med overvægt, type2-diabetes, og påvirket synskonstrast test formentlig alt sammen udløst af Borrelia-toxiner (?), faktisk er kommet sig af deres
insulin-resistens / type2-diabetes blot ved behandling af deres borreliose med antibiotika !!! – og at disse opnår flot og holdbart vægttab
og dermed også reduktion af giftdepoterne) vha. actos
og en kost uden stivelse !
Cholestyramin har
været anvendt til detoksificering ved forskellige toxin-medierede tilstande.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Search&db=PubMed&term=toxin+cholestyramin*
Medline
om ’MSH+fatigue’:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Search&db=PubMed&term=MSH+fatigue
Litteratur oversigt ikke færdig …..
Det
er LET at forstå kardinal-symptomerne ved kronisk udmattelses-syndrom og
træthed ved anden inflammatorisk sygdom: hurtig udtrætning og langsom
regeneration, nu da vi kender en vigtig patofysiologisk
mekanisme, dvs. når der ved (kronisk) inflammatorisk tilstand udløses høj TNF
som forårsager insulin-resistens m.v. – så er det naturligvis meget svært at
få nok brændstof – GLUKOSE – ind i såvel hjerne- som muskel-celler til at de
kan fungere ordentligt specielt under øgede krav og er det er svært at få nok
glukose ind i cellerne til husbehov er det nærmest umuligt at få bygget
tilstrækkelige GLYKOGEN depoter op, for man bruger løbende den smule glukose
der kommer ind, dvs. der er lille eller slet intet energilager at tære på i
f.eks. hjerne-, muskel og leverceller – visende sig ved kræfterne svinder efter
ganske kort tids cellulær aktivitet og at det tager DAGE at genopbygge de
energi-depoter op, som normalt fungerende mennesker kan klare at genopbygge på
få timers hvile !
Den
forhøjede TNF m.fl. cytokiner, kan skyldes udefra kommende toksiner eks.
inhalerede skimmelsvampe toksiner, toksiner fra kosten eller dannet af
uhensigtsmæssig tarmflora, endogene toksiner fra iboende kroniske mikrobielle
infektioner – hvoraf de der skyldes bakterier, svampe, og parasitter ofte kan
behandles med held med mikrobielle gifte (antibiotika), som dog også belaster
afgiftnings-systemet – eller det kan være endogene arvelige gendefekter.
Nogle
patienter har måske adskillige af disse faktorer der samvirker til at give et
kompleks symptombillede, visende sig ved at symptomer måske startede allerede i
barndommen / ungdommen …
NØGLERNE
til forståelsen af komplekse sygdomsbilleder og multiple sygdomsårsager og
vejen til løsning på problemerne er det KUN patienten selv der kan give lægen,
via en NØJE beskrivelse af hele livshistorie (inkl. udsættelse for gifte f.eks.
i arbejdsmiljø, rejser i andre lande m.v.), sygehistorie og symptom-dagbog, med
fokus på om der er eksposition for mulige ”irritanter”
i dagligdagen, samt kopi af samtlige hidtidige undersøgelses-resultater, så der
kan skabes et samlet OVERBLIK over hele problemstillingen og udstikkes nogle
veje til fornuftig udredning og behandling efter det fundne.
Når
man ikke kan forbrænde glukose ordentligt jf. ovenstående, omdannes sukkeret
til fedt der aflejres, hvilket forværrer
tilstanden idet der bliver mere og mere fedtvæv der kan stimuleres til
at producere TNF – så det kan naturligvis IKKE nytte at fylde de vanlige 60% sukker /
stivelse (=amylose) på som brændsel på systemet, dvs.
man bør faktisk mest muligt eller helt undgå sukker og stivelseholdige
produkter: kartofler, ris, pasta, brød, banan … og sørge for at få de
nødvendige kulhydrater fra frugt (minus banan) og de overjordiske grøntsager,
samt skaffe sig det meste af sin energi fra proteiner og fedt, især essentielle
fedtsyrer, der kan aktivere PPARg genet (~ mild ’actos’ effekt) og dermed virke anti-inflammatorisk …
-
lige INDTIL DEN INFLAMMATORISKE TILSTAND ER UNDER KONTROL OG INSULIN
RESISTENSEN OPHÆVES !
Det
er let at forstå hvorfor nogen patienter (de i
forvejen relativt insulin-resistente med god amylose
udnyttelse) tager meget på når de får en kronisk infektion og at det er
uhyggeligt svært for dem at tabe sig, når har en kronisk aktiv inflammatorisk
tilstand med mange smerter og hurtig udtrætbarhed,
der forhindrer fysisk aktivitet – samtidig med en elendig forbrænding pga.
insulinresistens – så der skal startes et MEGET LANGSOMT og meget LANGSOMT STIGENDE
genopbygnings-program, og det går som regel ikke godt at starte på det, før man
har fået inflammationen nogenlunde under kontrol, og det tager for Borrelia
uden blandingsinfektion typisk cirka 2-3 måneders VELLYKKET antibiotisk
behandling, efterfulgt af / sideløbende med afgiftning med cholestyramin eller
alternative midler, som startes cirka 1 måned inde i behandlingen eller senere
afhængig af responset på behandlingen !
Mange ’alternative’ behandlere – herunder f.eks. Eva Lydeking m.fl. i Center for Optimal Ernæring (www.optinut.dk) – finder at næringsubalancer fremkalder lignende billede af ’kronisk trætheds-syndrom’, som i nogen tilfælde kan bedres alene med anvendelse af særlige næringstilskud evt. efter indgående testning (mineralanalyser, aminosyrescreening m.v.)
Hvis der både er tale om et genetisk ’halvdårligt fungerende enzymer’ OG næringsmangel på co-faktorer eller andre byggestene – så afgiftnings-processerne halter af flere grunde, er det logisk at sådanne patienter må være langt mere sårbare for toksin-påvirkninger der stiller øgede krav til systemet, som udefra kommende tilførsel af ekstra BIOTOXINER og evt. kronisk infektion vil være – eller værre begge dele på én gang.
Det er også velkendt at patienter der har været syge med dårlig appetit, kvalme, opkastninger, diare og meget andet, og som ikke har haft energi til at handle sunde råvarer og tilberede sund og alsidig mad helt fra grunden, men er forfalden til at leve af nemme løsninger, dvs. færdigmad / halvfabrikata med diverse tilsætningsstoffer - meget hyppigt over nogle år kan komme i underskud med diverse essentielle nærings-stoffer, hvis de ikke tager supplerende kosttilskud.
I sådanne tilfælde vil behandling af infektion alene naturligvis IKKE være nok til at gøre patienten rask varig forbedring kan kun opnås, hvis mangelsituationen også ophæves og immunsystemet styrkes ! – og det bør være ET NATURLIGT STED AT STARTE MED AT GENOPRETTE NÆRINGSMANGLER, for nogle gange kan det ALENE styrke immunsystemet så meget så det kan få kontrol over infektioner, måske HELT UDEN HJÆLP FRA (toksiske) ANTIBIOTIKA !
På den anden side er det også velkendt at et ’famøst lille flåtbid’ kan vælte selv stærke børn / yngre mennesker – der aldrig før har fejlet noget og som har levet ret sundt hele livet og som ikke har nogen egen- eller familie-anamnese der tyder på metaboliske problemer forud for flåtbiddet ! – så eftertrykkeligt, så de IKKE kan rejse sig ved egen kraft – og vi ved i dag at de flåtbårne infektioner – især når de forekommer i blanding, dels hæmmer immunsystemet aktivt, dels piller ved diverse andre metaboliske funktioner, via toksiner / cytokiner, som i værste fald kan give varige skader og dertil kommer ubalancer i tarmfloraen – DYSBIOSER - som der uvægerligt vil blive resultatet af forsøg på antibiotisk behandling af infektioner, især hvis man ikke er påpasselig med rigelig tilførsel af PROBIOTISKE BAKTERIER under hele kuren. Der er brug for holistisk tankegang i udredning og behandling !
Er
der en tæt flaskehals i leverens afgiftnings-system – pga. genetiske forhold
eller næringsmangel - er det let at forstå at det er bydende nødvendigt at søge
at minimere denne flaskehals så meget som muligt, ved at sørge for at leveren
ikke mangler vigtige næringsstoffer, herunder vitaminer og mineraler, først og
fremmest ved at spise en varieret og lødig kost, om nødvendigt suppleret med
kosttilskud.
Kronisk
syge pga. INFEKTION / inflammation = katabol
tilstand, kræver EKSTRA tilførsel næringsstof, pga. øget omsætning /
toksinophobning, der stiller øgede krav til systemet.
Langvarigt
syge med længe nedsat appetit og kvalme/opkastninger pga. dårlig leverfunktion
og længe manglende energi til at handle ind og tilberede maden selv fra grunden
er meget ofte så meget i underskud og så dårlige til at spise, at de næppe kan
forventes at kunne dække deres behov via kosten alene, i hvert fald ikke i
starten af behandlingen.
Det
bør være let at forstå at det er BYDENDE NØDVENDIGT at patienten sørger for at fjerne
tilførslen af ALLE de miljøgifte, som evt. kan konkurrere om
afgiftnings-systemerne og forsøger at leve så giftfri som overhovedet muligt! –
dvs. stoppe med rygning, alkohol, sprøjtemidler, tilsætningsstoffer i
kosten, medicin der kan undværes, evt. amalgam tandfyldninger m.v.
–
og at LÆGEN skal være yderst varsom med at lægge yderligere medicin oven på en
i forvejen forgiftet krop / lever der kører på pumperne ! I de sværeste sygdoms
tilfælde er det sjældent for ikke at sige aldrig muligt at komme igennem alene
med behandling af de påviste infektioner med antibiotika !-
og der er nogen af de allermest syge, der simpelthen er blevet så intoksikerede, at de slet ikke tåler nogen form for medicin
eller anden kemi, de har udviklet såkaldt multi-kemisk overfølsomhed ~ MCS. I sådanne tilfælde er man nødt til at starte med at
genopbygge afgiftnings-systemet og give sig god tid til en nødvendig
afgiftning, før der evt. bliver plads til medicin i systemet herunder
antibiotika til at bekæmpe infektioner aktivt, hvis ikke patienten har rettet
sig alene på ernæringsbehandlingen …
Når
man begynder at afgifte – dvs. mobilisere giftstoffer, der som regel er
aflejret i fedtvæv, så stiger koncentrationen naturligvis i blodet og
organerne, og udløser ekstra forhøjet TNF og stress, sv.t. forværringsreaktion
/ Jarisch-Herxheimer reaktion, især når der er en flaskehals-situation i afgiftningssystemet ! – og det er også tænkeligt at aktive mikrober, der
møjsommeligt har skaffet sig det for dem optimale miljø i os, måske ikke bryder
sig om at vi forsøger at pille ved den fine balance de har skabt sig, så de
spytter sandsynligvis endnu flere toksiner ud for at modregulere
?
Der er risiko for at AL AKTIV behandling, hvad enten det er antibiotika
eller lever-afgiftningsprogram, kan udløse TNF-krise – der i værste fald kan
give varige skader, hvis reaktionen er for kraftig, pga. svær vaskulitis udløst
af TNF ! – og det gælder hvad enten
afgiftnings-recepten er konventionel medicin (cholestyramin) eller alternative
midler, derfor SKAL man altid starte med lav dosis og gradvis øgning med
nogle dages interval i den takt som den individuelle patient tolererer (dagbog).
Afgiftning tager lang tid ! – det tager typisk mindst
lige så lang tid eller længere at komme tilbage til normal funktionstilstand,
som man har været syg, hvis det overhovedet er muligt, der kan være sket varige
skader ved alvorlig / langvarig sygdom – og hvis man ikke kan få sin(e)
kroniske infektion(er) under kontrol, så den interne gift-produktion
fortsætter, ja så tager det naturligvis endnu længere, men det betyder IKKE at
man skal opgive at gøre noget !
Lidt
har også ret og der er mange ting der kan afprøves, hvis man går konstruktivt
til værks, og selv en ganske lille forbedring kan ofte betyde en ganske stor
forskel i livskvalitet – nogen gange gøre forskellen på om livet er værd at
leve eller ej !
Det
styrker sjælen (selvtilliden) når
·
man kan se, at man hjemsøges af nogle mikrober der direkte kan ses i
mikroskopet, i stedet for at ukendte dæmoner – som man ikke kan genkende /
forholde sig til, bliver én påduttet en af en uvidende læge, som ikke engang
gad sætte sig godt nok ind i sagen og komme hele vejen rundt
!
– for mikroberne kan man da forsøge at behandle aktivt med antibiotika og man
kan følge virkningen i mikroskopet !
– hvor psykofarmaka tit ikke virker / ofte giver utålelige bivirkninger, fordi
der bliver lagt stærke neurotoksiner oveni en i forvejen forgiftet hjerne !
·
det styrker selvtilliden og viser én vejen frem, når man kan se, at ens
symptomer følger hvad man ved fra videnskabelige undersøgelser om parasitternes
livscyklus, for så ved man jo hvad man kan gøre ved dem og hvordan behandlingen
skal times for at få størst udbytte af den
til minimale omkostninger – både målt i toksicitet og pris !
·
det styrker sjælen, troen på én succesfuld behandling,
familie-sammenholdet / og reducerer den tendens til social isolation, der
opstod fordi man ikke
kunne se nogen mønstre og dermed aldrig vidste hvordan man ville
have det den dag sølvbrylluppet skal holdes, så man ikke turde takke ja til
indbydelsen, for man ville ikke skuffe familien IGEN og IGEN ved at skulle
melde afbud, HVIS NU … !
- når man
begynder at få så meget styr på sit symptomforløb og parasitternes livscyklus
inde i én, ved hjælp af sin dagbog ,og kan se på et tæt fulgt symptomforløb på
en relevant behandling, at det går stille fremad, selvom der kommer de
FORVENTEDE OPBLUSNINGER, og så man efterhånden begynder at kunne planlægge
efter sine ’gode dage’ henh. holde større aktivitet ude af de ’dårligste dage –
samt kan dosere sin medicin efter første dag der er aktivitet i kræene, så man
kan fastholde den forbedring man har opnået i stedet for at få stort
tilbagefald !
·
Når en patient tidligere har oplevet at få det ene store tilbagefald af
f.eks. borreliose efter det andet blot få måneder efter total pause med
antibiotika, så er et minimalt pulsregime langt at foretrække – det er
tolerabelt både toksisk og prismæssigt – og det KAN virke, hvis bare patienten
kan LÆSE og TIME sin behandling efter den cyklus forløbet efterhånden tegner
med lidt hjælp til tolkning fra lægen i starten ! –
kopi af dagbogen sendes til lægen hver 14. dag, så denne kan følge med og gribe
ind hvis der er ’slinger i valsen’ !
·
Det er faktisk en enorm forbedring, når en kronisk syg Borrelia-patient kan ’nøjes’ med at have en dårlig uge
fulgt af 1-2 halvdårlige (reaktive) uger og så en relativt god uge per måned,
set i forhold til en ugecyklus, hvor man bare har det elendigt hele tiden og
symptomerne vælter oven i hinanden, så man slet ikke kan se der var en cyklus …
forskellen sv.t ofte til om patienten synes at livet er værd at leve fortsat
eller ej !
·
Det er godt for sjælen at vide at – i stedet for at man bliver nægtet
udredning og går i uvished om der evt. kunne være overset noget
!!!! –
undersøgeren gør alt hvad der står i hans/hendes magt for at
påvise alle de mulige flåtbårne infektioner, selvom det ikke altid lykkes at
finde noget, så er det i det mindste forsøgt udelukket så godt som muligt – og
at undersøgelser kan gentages, hvis forløbet skulle indicere det.
·
Det er godt for sjælen at vide
at man har fået nogle gode redskaber til at få OVERBLIK og dermed kunne tage
langt bedre hånd om sin egen situation, og når man kan se at man SELV KAN KLARE
DET MESTE AF DET DER SKAL TIL AT FÅ DEN ONDE SPIRAL VENDT TIL DET BEDRE - med
kun lidt hjælp fra lægen J
Marie Kroun, læge
Sep. 2003