Betydningen af LANGSOM MIKROBIEL VÆKST 
- for antibiotika behandlings varighed

af Marie Kroun, revideret nov. 2008

Mikrobiel vækst hastighed - i foranstående link beskrives 4 karakteristiske faser i bakteriers vækstmønster (se illustration i linket ovenfor) - citater oversat fra engelsk:

Lag fase.
Umiddelbart efter inokulation af bakteriecellerne i frisk vækst medium, er populations størrelsen uændret.
Selvom der ikke er nogen åbenbar celledeling, så kan cellerne vokse enkeltvis som følge af syntese af enzymer, proteiner, RNA etc. og øge deres metaboliske aktivitet.
Længden af lag fasen er tilsyneladende afhængig af mange faktorer, herunder:
- inokulum størrelse
- den tid det tager at komme sig over fysisk skade / shock i forbindelse med miljøskift
- tid til dannelse af nødvendige co-enzymer eller delingsfaktorer
- tid til dannelse af nye (inducerbare) enzymer som er nødvendige for at omsætte substraterne i vækstmediet

Eksponentiel (log) fase.
Karakteriseres af et balanceret vækstmønster, hvor alle celler deler sig regelmæssigt ved binær spaltning og gror med en geometrisk vækstrate.
Cellerne deler sig ved en konstant hastighed afhængig af vækstmediets sammensætning og andre inkubationsbetingelser.
Vækstraten udtrykkes som generationstiden, dvs. fordoblingshastigheden af den bakterielle population.
Generations tiden defineres som tiden per generation, hvor n = antal generationer, dvs. G= t /n
Sådan er generationstiden i tabellen nedenfor beregnet.

Stationære fase.
Eksponentiel vækst kan ikke fortsætte uendeligt i en batch kultur, dvs. et lukket system som et test rør eller en flaske. 
Populationens vækst begrænses af 3 faktorer:
- forbrugte næringsmidler
- ophobning af hæmmende metabolitter eller slutprodukter
- pladsmangel
Hvis man tæller celler i den stationære fase er det ikke muligt at bestemme hvorvidt et antal døende celler erstattes af lige så mange nydannede celler, eller populationen af celler simpelthen stopper med at gro og dele sig.
Den stationære fase er ikke nødvendigvis en inaktiv periode. Bakterier der producerer sekundære metabolitter som f.eks. antibiotika, gør dette i den stationære del af vækstcyklus (sekundære metabolitter defineres som metabolitter der produceres efter den aktive vækstfase).
Det er i den stationære fase at spore-dannende bakterier skal inducere aktivitet i dusinvis af gener der er nødvendige for sporulations processen.

Døds fase. 
Hvis inkubationen fortsættes en tid efter at populationen har nået den stationære fase, følger en døds fase, hvor antallet af levedygtige celler i populationen falder. [… ]
Under dødsfasen aftager antallet af celler geometrisk (eksponentielt), dvs. modsat mønster i forhold til log fasen.

Kroniske bakterielle infektioner kendetegnes ofte ved en langsom (skubvis) vækst og spredning, der har betydning for hvor længe infektionen bør behandles.

Generations tidens betydning og overvejelser om varighed af behandling med antibiotika for udvalgte eksempel bakterier:

Ønsker vi at behandle en given infektion med antibiotika igennem f.eks. 10 generationer, forudsat bakterierne vokser hele tiden, så skal vi til sammenligning behandle de forskellige bakterier i:

Sagt på en anden måde, at hvis vi skulle behandle Borreliose i lige så mange generationer, som vi normalt behandler en halsbetændelse (10 dage), hvor forskellen i væksthastighed er x 24-48 (5 timer mod 120-240 timer), så skulle vi altså behandle borreliosen i 240-480 dage lig med i 1– 1 ¼ ÅRS tid! 

Behandler vi så halsbetændelse alt for længe, eller behandler vi Borreliose alt for kort ?
– tja, jeg har på trods af at streptokokken rammes i 480 generations cycli med 10 dages penicillin, oplevet adskillige pt. med dyrkningsverificerede tilbagefald af streptokok-halsbetændelse, hvor bakterierne vel og mærke IKKE VAR RESISTENTE overfor givet antibiotikum (penicilllin)! - ergo er 10 dage ikke altid nok til at behandle en halsbetændelse tilstrækkeligt!
 … derfor må en behandlingstid for Borrelia på kun 10 dage, sådan som det anbefales i Danmark være alt for kort; man risikere måske rent faktisk ikke at ramme én eneste HEL borrelia livscyklus med kun 10 dages antibiotika kur. 

Det er formentlig en vigtig forklaring på at der er publiceret MANGE - antigen test verificerede - tilbagefald / videreudvikling til neuroborreliose i litteraturen trods 10-14  dages behandling med penicillin for erythema migrans: http://lymerick.net/persistent-borreliosis.htm

Skulle vi behandle Borreliose et tilsvarende antal generationer, som vi normalt vil behandle Tuberkulose - i 6 måneder, hvor vi ved at bakterierne sommetider stadig kan påvises og/eller at tuberkulosen senere kan blusse op igen!
- hvor forskellen i vækst hastighed er 0.8-2 x (150 timer mod 120-240 timer) så skulle vi behandle Borreliosen mellem 4½ til 12 måneder!

Hvilken logik / videnskabelig argumentation anvender de læger, der har valgt AT ANBEFALE AT BEHANDLE BORRELIA infektion i KUN 10 dage mon?

Dertil kommer at nogle mikrober – f.eks. de der har måttet tilpasse sig deres flåt vektors specielle livscyklus, med meget langt tid (½-1 år) mellem hvert af flåtens 3 blodmåltider, der udgør flåtens ’madpakke’ og samtidig vækstsubstrat for de mikrober der bruger flåten som transportør, samt andre ugunstige miljø-forhold, f.eks. længere frost perioder – har hvilefaser, hvor der slet ikke er gang i de stofskifte processer som antibiotika kan gribe ind i, f.eks.:

• cellevægsdannelse (penicilliner, ceftriaxon m.fl.)

• proteindannelse (tetracycliner og makrolider),

• DNA / RNA syntese ~ arveanlæg (metronidazol, fluoreoquinoloner).

Brorson har vist at Borrelia går over i en anden form, kaldet "cyste" form (men det er ikke et væskefyldt hulrum, der er op til 5 små nye "baby" spirokæter indei!), når de in vitro overføres til destilleret vand og spinalvæske, dvs. substrater uden indhold af de serum-faktorer, der er nødvendige for at Borrelia kan vokse i den mere mobile slangelignende spirokæte form.

Gruntar har vist at Borrelia kan tilbagedannes fra cyster til spirokæter også in vivo, ved at injicere cyster af Borrelia garinii i forsøgsdyr, hvori der senere ved obduktion kunne påvises spirokæter i væv fra dyrene!

Alban har vist at transformation til "cyster" sker efterhånden som næringen i mediet gradvist bliver forbrugt.

Flere har vist at samme transformation sker når man behandler pt. med antibiotika

Murgia har vist at samme transformation sker under påvirkning af andre miljø faktorer, som ekstrem pH, høj temperatur, tilstedeværelse af brintoverilte (H2O2), som åbenbart er ugunstige miljø forhold der modvirker spirokæternes vækst.

Aberer fandt at spirokæter i huden blev færre og antallet af ’granula’ blev større i takt med at patienten begyndte at danne antistoffer mod spirokæte formen.

Flere har vist at tilbageføres Borrelia til et ideelt vækstmedie igen, så begynder de igen på ovennævnte vækstmønster.

Se også denne billedkavalkade og citater fra 100 års studier af spirokæter og deres alternative livsformer (32 sider PDF)

Brorson viste at fase 1 i væksten for Borrelia burgdorferi varer cirka 8-10 dage for unge ’cyster’ (dage til få uger gamle), mens den tager 3-4 uger for gamle cyster der har haft skruet helt ned for stofskiftet i længere tid (flere uger – mange måneder – år), de to mønstre passer perfekt med det for borreliosen observerede karakteristiske kliniske tilbagefalds mønster.
http://kroun.ulmarweb.dk/prelim-dagbog.htm - http://lymerick.net/Leicester2007/diary.ppt

Den hurtige KLINISKE uge cyklus var velkendt allerede fra gammel tid ved relapsing fever borreliose, hvor immunreaktion = feber, almen sygdomsfornemmelse OG spirokæter fandtes kun at være synlige i blodet cirka 1 dag per uge cyklus, men det blev også vist, i 1914, at blodet stadig var smitsomt, også udenfor de dage hvor der var feber og synlige spirokæter i blodet – se min præsentation i York, UK 2003 for en gennemgang af nogle af de gamle referencer referencer og mine egne studier i pilot-projekt!

Burrascano var den første læge, der (jeg så beskrivelsen første gang ca. 1994?) i sine guidelines vedr. diagnostik og behandling af Lyme disease – se okt. 2008 udgaven via ILADS website – beskrev, at månedscyklus typisk indtrådte efter 1-3 måneders antibiotisk behandling og at den månedlige tilbagefalds cyklus kunne fortsætte meget, meget længe ja ligefrem i årevis, især hos de før behandling langvarigt syge, som har haft tid til at danne mange hvileformer i vævene) - samt at der er meget stor risiko for at pt. ville opleve et stort tilbagefald, hvis man stopper antibiotika behandlingen så længe der stadig var en mærkbar månedscyklus! 

I mit prospektive, langtids-opfølgnings projekt kan mange patienter – hvis AKTIVE borrelia infektion er blevet verificeret ved mikroskopi af blod med specifik immunfarvning for Borrelia burgdorferi – som regel demonstrere såvel uge- som månedscyklus; uge cyklus ses før behandling og i starten (de første 1-3 måneder) af et antibiotika behandlingsforløb, samt under tilbagefald, hvor der ubehandlet typisk sås gradvis stigning i patientens basis symptomscore over en 2-3 måneder med uge cyklus, indtil symptomscoren nåede niveauet FØR behandling!
Dagbøgerne bekræfter også den af Burrascano beskrevne måneds cyklus under pågående langtids antibiotisk behandling og puls antibiotisk behandling, se foreløbige erfaringer med symptomdagbog for nogle cases med eksempler på dagbogskurver. 

Det er ikke noget nyt. det er logik og alm. sund fornuft at det må forholde sig sådan, ud fra den eksterende viden om mikrobers vækst mønster - at langsomtvoksende bakterier, som tilmed har lange hvilefaser, hvor de ikke kan rammes - kan være meget, meget svære at komme til livs - eradikere vha. antibiotika behandling - og at det næppe kan opnås på kun 10 dage ...
Vil man ikke give mere, så kan man lige så godt lade være med at behandle og overlade heling / kontrol af Borrelia infektion til patientens eget immunforsvar; det er i al fald fornuftigere end at give en kort antibiotika behandling, der afbryder igangværende immunstimulation før modning (IgG, memory cells) så pt. måske forbliver seronegativ til trods for persisterende / kronisk / relapsing - antigen test verificeret - borrelia infektion.
Læs en mystisk sag om en pt. der først er seropositiv men bliver seronegativ efter første antibiotika kur på trods af længerevarende end gængs dansk behandling, flere tilbagefald, og til sidst dyrkning, PCR og mikroskopi-verificeret fortsat Borrelia infektion - hvor de givne korte antibiotika kure virkede fint nok, men det holdt kun et par mdr.!

Læs den længst varende Borreliose sygehistorie [*].
Pt. havde EM 53 år før, siden aldrig helt rask, men havde over årene haft mangfoldige, vekslende gener fra alle mulige organsystemer - og får i høj alder konstateret ACA - forandringer; den lange sygdomsvarighed til trods var der god effekt af antibiotika på alle symptomerne, og ikke tegn på tilbagefald indenfor 1 år ifølge forfatteren ...  


* Gasser et al. Treatment of long-standing Lyme disease with ceftriaxone. Lancet 1994 May 14; 343(8907): 1227
(Letter; full text):
SIR - It is well known that spirochaetal infections can persist for many years. However, reports on long-standing Lyme borreliosis are scant.1,2 Here we report on a case of Lyme borreliosis that had persisted for 53 years.
An 89-year-old female patient contracted Borrelia burgdorferi infection in 1938. At that time, she exhibited the salient characteristics of Lyme disease, erythema migrans and 'flu-like symptoms for a week followed by neurological symptoms, especially paraesthesias, headaches, and neck stiffness. Her memory of the tick bite, erythema migrans, and the following symptoms was very clear. Later she had recurrent episodes of arthralgia, myalgia, dizziness, headaches, recurrent paraesthesias, and occasionally an irregular heart beat. These symptoms have persisted with changing intensity for the past 53 years.
Upon physical examination, she exhibited characteristic acrodermatitis chronica atrophicans (ACA) on her hands and legs. IgG and western blot were positive for B. burgdorferi infection.
The patient then was treated with intravenous ceftriaxone 2 g daily for 14 days. After an episode of increasing intensity of symptoms, which lasted for a day, symptoms gradually diminished. A week after the end of treatment, she was symptom free. She has been seen twice during the following year and has remained without symptoms. The ACA has improved despite her age.
Blood samples showed decreasing IgG against B burgdorferi.
We conclude that B burgdorferi infection may persist for many years without necessarily causing permanent damage. Thus, even in very long-standing cases of Lyme disease, antimicrobial treatment can prove beneficial and it should not be withheld.

Robert N A Gasser, John Dusleag, Emil C Reisinger, Jutta Berglöff, Bernd Eber, Werner Klein
Departments of Medicine, Cardiology, Microbiology, and Opthalmology, Medizinische Universitätsklinik Graz, Universisty of Graz, A-8036 Graz, Austria

1. Stanek G, Klein J, Bittner R, et al. Isolation of Borrelia burgdorferi from the myocardium of a patient with long-standing cardiomyopathy. N Engl J Med 1990; 322: 249-52.
2. Gasser R, Dusleag J, Reisinger E, et al. A most unusual case of a whole family suffering from late Lyme borreliosis for over 20 years. Angiology 1994; 45: 45-56.